新闻核心观点 - Taiho Oncology与Cullinan Therapeutics在2025年9月9日的IASLC世界肺癌大会上公布zipalertinib（CLN-081/TAS6417）用于晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的两项临床试验（REZILIENT1和REZILIENT2）的新数据 [1] 临床试验数据公布 - REZILIENT1试验更新数据来自针对既往接受过amivantamab治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者的关键2b期研究 [2] - REZILIENT2试验公布来自罕见非ex20ins EGFR突变队列的2b期初步疗效和安全性结果 [3] - 数据强调针对既往接受过amivantamab治疗的患者群体存在显著的医疗需求 [4] - 罕见非ex20ins EGFR突变对当前已批准的酪氨酸激酶抑制剂反应不一且往往不理想，代表重大的临床挑战 [4] REZILIENT1试验疗效结果 - 截至2025年6月数据截止，REZILIENT1试验入组84例既往接受过amivantamab治疗的患者，所有患者均接受至少一剂100 mg zipalertinib [5] - 患者既往接受过中位3线治疗，54.8%的患者有脑转移病史 [5] - 在所有患者（n=84）中，经确认的客观缓解率（ORR）为27.4%，中位缓解持续时间（mDOR）为8.5个月，疾病控制率（DCR）为84.5% [7] - 在仅既往接受过amivantamab治疗的患者（n=54）中，ORR为31.5%，mDOR为9.5个月，DCR为87.0% [7] - 在既往接受过amivantamab和其他ex20ins靶向治疗的患者（n=30）中，ORR为20.0%，mDOR为8.3个月，DCR为80.0% [7] - 在有脑转移且仅既往接受过amivantamab治疗的患者（n=31）中，全身ORR为29% [7] REZILIENT1试验安全性结果 - 安全性分析人群包括REZILIENT1中所有接受至少一剂100 mg zipalertinib的既往amivantamab治疗患者（n=84） [8] - zipalertinib 100 mg每日两次在既往化疗和amivantamab治疗后进展的患者中显示出可控的安全性特征，未发现新的安全信号 [8] - 最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAEs，所有级别）包括甲沟炎（41.7%）、贫血（38.1%）、皮疹（34.5%）、恶心（28.6%）、腹泻（22.6%）、皮肤干燥（21.4%）、痤疮样皮炎（21.4%）和呼吸困难（20.2%） [9] - 最常见的3级TEAEs包括贫血（15.5%）、肺炎（10.7%）、呼吸困难（6.0%）、皮疹（3.6%）、腹泻（2.4%）和口腔炎（2.4%） [9] REZILIENT2试验疗效结果 - 截至2025年3月数据截止，REZILIENT2试验D队列入组40例患者，接受zipalertinib 100 mg口服每日两次 [10] - 既往治疗过的患者接受过中位2线治疗，所有入组患者（包括初治患者）中30%有脑转移病史 [10] - 在总体疗效人群（n=40）中，经确认的ORR为30%，mDOR为7.75个月，DCR为70% [17] - 在初治人群（n=8）中，ORR显著更高（62.5%），而在既往治疗过的患者人群（n=32）中，ORR为21.9% [17] REZILIENT2试验安全性结果 - 安全性分析人群包括REZILIENT2 D队列中所有接受至少一剂100 mg zipalertinib的患者（n=40） [11] - zipalertinib 100 mg每日两次显示出可控的安全性和耐受性特征，未发现新的安全信号 [11] - 最常见的治疗相关不良事件（TRAEs，所有级别）包括甲沟炎（47.5%）、痤疮样皮炎（37.5%）、口腔炎（32.5%）、贫血（30.0%）、腹泻（22.5%）、皮疹（20.0%）和皮肤干燥（15.0%），大多数TRAEs为1级或2级 [12] - 最常见的3级TRAEs包括甲沟炎（5.0%）、肺炎和贫血（5.0%） [12] 试验设计概述 - REZILIENT1是一项1/2期临床试验（NCT04036682），评估zipalertinib在既往接受过治疗的携带EGFR ex20ins突变的晚期或转移性NSCLC成人患者中的疗效和安全性，主要终点为盲态独立中心审查评估的ORR和DOR [13] - REZILIENT2是一项2b期临床试验（NCT05967689），评估zipalertinib在携带ex20ins和罕见非ex20ins EGFR突变的局部晚期/转移性NSCLC患者中的疗效，主要终点为研究者评估的ORR，次要终点包括DOR、DCR和安全性 [14] 药物背景与开发 - Zipalertinib是一种口服小分子，旨在靶向EGFR中的激活突变，因其能够抑制具有ex20ins突变的EGFR变体，同时保留野生型EGFR [15] - Zipalertinib被设计为用于治疗基因定义的非小细胞肺癌患者亚群的下一代不可逆EGFR抑制剂，已获得FDA突破性疗法认定 [15] - Zipalertinib由Taiho Oncology及其母公司Taiho Pharmaceutical与Cullinan Therapeutics在美国合作开发 [16] - Taiho Oncology专注于开发和商业化用于各种肿瘤类型的口服抗癌药物 [18] - Cullinan Therapeutics是一家生物制药公司，致力于为患者创造新的护理标准，拥有多样化的临床阶段资产组合 [20]