药物HMPL-A251核心特点 - 药物为全球首创的PI3K/AKT/mTOR-HER2抗体靶向偶联药物，设计旨在发挥HER2靶向治疗和PAM通路抑制的协同作用，以突破传统ADC和单一PAM抑制剂的局限性 [1] - 药物通过创新设计，将高选择性、强效的PI3K/PIKK抑制剂作为有效载荷，与人源化抗HER2抗体通过可裂解的连接子偶联而成 [1] 临床前数据：作用机制与体外活性 - 在体外实验中，其有效载荷在130种肿瘤细胞系中展现出强效、高选择性和广泛的抗肿瘤活性 [2] - 药物与HER2阳性细胞结合后发生快速内吞、溶酶体运输并释放有效载荷，从而抑制PAM和PIKK信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡 [2] - 药物在体外模型中表现出HER2依赖的抗肿瘤活性，能有效抑制HER2阳性肿瘤细胞生长，无论是否伴有PAM通路改变 [2] - 药物对HER2无表达细胞展现出旁观者效应 [2] 临床前数据：体内疗效与安全性 - 在体内实验中，HMPL-A251表现出优于裸抗体和有效载荷联合给药的抗肿瘤疗效和耐受性，单次静脉注射可在多种模型中诱导肿瘤消退 [3] - 与T-DXd相比，HMPL-A251在大多数试验模型中以等效剂量实现了更佳或相若的疗效 [3] - 由于游离有效载荷的血浆暴露量极低（质量比小于1:500,000），有效载荷相关的毒性预计较低 [3] - ATTC设计强调将调节通路作用的有效载荷精准递送至肿瘤组织，旨在提高长期用药安全性，为潜在联合化疗在前线治疗中使用奠定基础 [3] 公司研发进展与平台战略 - HMPL-A251是公司ATTC平台旗下的首款候选药物，计划于2025年底启动全球临床试验，并于2026年提交多项其他ATTC候选药物的全球新药临床试验申请 [4] - 公司ATTC平台代表新一代精准肿瘤治疗，通过将单克隆抗体与专利靶向小分子抑制剂有效载荷连接，实现双重作用机制，在临床前模型中展现出协同抗肿瘤活性和持久缓解 [4] - 依托公司在靶向治疗领域二十余年的专业积淀，ATTC平台有潜力开发覆盖广泛肿瘤的候选药物，通过抗体引导的靶向递送减少对非肿瘤组织的毒性 [5] - ATTC平台旨在克服小分子抑制剂的局限性，确保长期用药安全性，并支持与化疗和免疫疗法的联合用药，使得在更早的治疗线中应用成为可能 [5]