文章核心观点 - 一项发表在《自然·遗传学》的大型全基因组关联研究（GWAS）提供了迄今为止最有力的证据，表明基于质谱的验证对于将基因组信号转化为可靠的药物靶点和临床生物标志物至关重要[1] - 该研究使用Seer公司的Proteograph产品套件，在肽段水平上测量蛋白质并绘制其遗传决定因素，发现若不进行质谱验证，基于亲和力检测方法报告的蛋白质-基因关联中多达三分之一无法复现，凸显了蛋白质组学中准确性的必要性[1] 研究设计与规模 - 分析包含约1,600个代表多种族背景的血液样本，其中1,260个样本作为发现队列，325个样本作为独立复制队列[2] - 在这些样本中，共检测到5,753种蛋白质，其中1,980种在至少80%的参与者中被量化[2] 研究发现与遗传关联 - 研究人员从数据中识别出364个蛋白质数量性状基因座（pQTLs），其中102个在独立队列中成功复制[3] - 在复制的信号中，有35个是此前未报道过的，扩展了蛋白质遗传调控的目录[3] 技术对比与准确性验证 - 研究将质谱结果与两个最大的基于亲和力的蛋白质组学资源进行比较，揭示了明确模式[6] - 在多个亲和力平台上一致报告的pQTLs得到了质谱的确认[7] - 由单一亲和力平台报告的关联中，多达三分之一在质谱测试中无法复现[7] 技术优势与原理 - 传统的亲和试剂方法在测量大群体中预定的蛋白质组时，当蛋白质改变性遗传变异改变了亲和试剂的结合位点，会产生错误的信号（即表位效应）[4] - Seer的Proteograph质谱方法通过在肽段水平直接测量蛋白质，能够测试遗传变异是否真正改变了蛋白质表达，从而减少了混淆的表位效应[5] - 该平台使得进行具有遗传关联研究所需深度和可重复性的大规模群体质谱蛋白质组学成为可能[6] 对下游研究的意义 - 对于进行GWAS和孟德尔随机化研究的学术研究者而言，仅基于亲和试剂构建的数据集可能包含相当一部分不代表真实蛋白质丰度的关联，若无验证，下游分析可能从表位效应导致的假象中得出因果推论[6] - 对于药物发现和生物标志物开发，肽段水平的验证增强了所选靶点代表真实生物学而非技术噪音的信心，可靠的关联减少了浪费的努力，并增加了临床前发现在临床环境中成立的可能性[9] - 对于转化研究，该研究展示了质谱和亲和试剂如何结合使用，质谱可对基于亲和力的预测的可靠性水平进行分层[9] 行业影响与公司定位 - 这项研究标志着验证阶段的完成，为质谱能够系统性地解析假象并确认哪些关联是稳健的提供了同行评议证据[10] - 随着蛋白质组学扩展到更大人群并与基因组学、流行病学和临床记录整合，这些数据集的效用取决于准确性[11] - 通过将发现锚定在肽段水平的确认上，Seer将蛋白质组学定位为一种可用于群体研究的科学，以临床影响所需的严谨性支持药物靶点、生物标志物和转化医学[11] - Seer公司的Proteograph产品套件集成了专有的工程纳米颗粒、简化的自动化仪器、优化的耗材和先进的分析软件，以解决传统方法未能克服的挑战[12]