文章核心观点 - Chemomab Therapeutics Ltd 宣布其评估nebokitug治疗原发性硬化性胆管炎（PSC）的2期SPRING试验数据已在《美国胃肠病学杂志》上发表 试验数据显示nebokitug在长达48周的治疗中总体安全且耐受性良好 并在炎症和纤维化的一系列生物标志物上显示出数值改善 特别是在20 mg/kg剂量组和中度/晚期纤维化的预设亚组患者中 这些积极数据支持将nebokitug推进至3期注册临床试验 [1][2] 关于疾病（PSC）与未满足需求 - 原发性硬化性胆管炎是一种罕见、慢性、进行性肝脏疾病 目前无法治愈且缺乏有效疗法 晚期病例只能进行肝移植 该疾病以胆管炎症、纤维化和破坏为特征 最终导致胆汁性肝硬化、发病率和潜在的早亡 [4] 关于药物作用机制（CCL24与Nebokitug） - Nebokitug是一种人源化IgG1抗CCL24单克隆抗体 CCL24通过存在于免疫细胞、成纤维细胞和内皮细胞上的CCR3受体 促进调节炎症和纤维化活动的细胞过程 在PSC患者的肝活检和胆管周围观察到CCL24表达升高 血清蛋白质组学分析发现PSC患者CCL24水平与疾病相关通路相关 且与疾病严重程度相关 在多个实验性PSC模型中 抑制CCL24已显示出治疗益处 [5] - Nebokitug是一种首创的双活性单克隆抗体 可中和CCL24 并已显示出疾病修饰潜力 在临床和临床前研究中显示出良好的安全性且总体耐受性良好 [12] 关于SPRING 2期试验设计与患者情况 - SPRING试验是一项双盲、安慰剂对照的2期研究 PSC患者被随机分配接受每3周一次的静脉注射nebokitug（10 mg/kg或20 mg/kg）或安慰剂 持续15周 主要终点是安全性和耐受性 次要终点包括从基线到第15周肝脏血液检查、增强肝纤维化（ELF）评分、纤维生成生物标志物PRO-C3和肝脏硬度测量（LSM）的变化 这些指标均被证明与PSC临床结局相关 还在一个预设的中度/晚期纤维化亚组（基线LSM大于8.7 kPa）中评估了生物活性 完成15周双盲期的合格患者可选择进入开放标签扩展研究 接受nebokitug治疗总计长达48周 试验在美、英、德、西、以的33个中心入组了76名患者 超过90%的符合资格的54名患者加入了开放标签扩展研究 [6] 关于SPRING 2期试验安全性结果 - 在15周时 与安慰剂相比 nebokitug安全且耐受性良好 在长达48周的治疗中未观察到安全信号 [2][7] 关于SPRING 2期试验疗效与生物标志物结果 - Nebokitug的生物活性呈剂量依赖性 并且在约占研究人群一半（也约占所有PSC患者一半）的中度/晚期纤维化患者中更为明显 [7] - ELF评分：接受20 mg/kg nebokitug治疗的患者以及中度/晚期纤维化患者在治疗15周后ELF评分出现数值下降 而安慰剂组患者ELF评分增加 持续接受nebokitug 20 mg/kg治疗至48周的患者也观察到一致且持久的降低 同时 ELF评分的纤维化成分TIMP-1和PIIINP在48周内持续下降 表明nebokitug具有持久的抗纤维化作用 [10] - PRO-C3：与ELF评分变化一致 nebokitug治疗患者在15周后PRO-C3出现数值下降 并持续至48周 在中度/晚期纤维化患者中尤其明显 [10] - 肝脏硬度测量（LSM）：在SPRING研究中 与安慰剂相比 nebokitug治疗患者的LSM在15周时有所改善 在中度/晚期纤维化的nebokitug治疗PSC患者中 观察到15周时LSM相比安慰剂有统计学显著降低 表明疾病进展可能减缓 [10] - 多重生物标志物：在中度/晚期纤维化患者中 与安慰剂相比 更大比例的nebokitug治疗患者在全部三个关键生物标志物（ELF评分、PRO-C3和LSM）上均显示出数值下降 50%的nebokitug 20 mg/kg治疗患者在所有三个生物标志物上均有改善 而安慰剂组患者无一达到 同一患者多个生物标志物的一致变化为nebokitug在PSC中的潜在抗纤维化和抗炎作用提供了额外信心 [10] 关于公司后续开发计划与监管状态 - 基于2期SPRING试验的积极数据 公司正在准备启动nebokitug针对PSC患者的3期试验 3期试验设计基于临床事件主要终点的单次关键性试验 为潜在获得完全监管批准提供了清晰且简化的路径 [12] - Nebokitug已获得美国FDA和欧洲EMA针对PSC治疗的孤儿药认定 以及FDA的快速通道资格 [12] - 公司针对系统性硬化症的nebokitug项目已获得美国IND许可 [12]