文章核心观点 - 卫材与渤健在2025年12月2日宣布了其阿尔茨海默病治疗药物lecanemab（商品名：LEQEMBI®）的最新临床数据，该数据在2025年第18届阿尔茨海默病临床试验会议上公布 [1] - 新数据首次通过大规模临床研究证实，lecanemab在脑脊液中与Aβ原纤维的结合是可测量的，这有助于进一步理解该药物如何减缓阿尔茨海默病的进展 [1] - 研究结果强化了lecanemab作为唯一一种同时靶向神经毒性Aβ原纤维和淀粉样斑块的阿尔茨海默病治疗药物的地位，并能减缓tau蛋白缠结的积累 [7] 临床数据与作用机制 - 研究设计：数据来源于III期Clarity AD研究中的一个脑脊液亚组（n=410），使用超灵敏检测方法量化了脑脊液中的总原纤维浓度，并比较了安慰剂组与lecanemab组相对于基线的变化，分析了原纤维变化与神经退行性生物标志物之间的关联 [3] - 原纤维浓度变化：安慰剂组脑脊液总原纤维浓度在12个月时增加19%，在18个月时增加29% [4] - 药物作用效果：lecanemab治疗组脑脊液总原纤维浓度在12个月时增加59%，在18个月时增加45%，在12个月时与安慰剂组的差异具有统计学显著性（p=0.0126） [4] - 作用机制解读：lecanemab治疗导致脑脊液原纤维增加，表明药物与原纤维结合（靶点结合），并促进其从脑实质淀粉样斑块附近动员至脑脊液中（药效学效应），这提示lecanemab通过将原纤维移出脑实质来减轻其毒性作用 [5] - 生物标志物关联：在安慰剂组中，观察到脑脊液原纤维变化与神经退行性生物标志物（总tau、神经颗粒蛋白）以及tau病理生物标志物（p-tau181， MTBR-tau243）在基线时的变化存在统计学显著相关性，而lecanemab治疗使这种相关性消失，表明lecanemab通过与原纤维结合来降低神经毒性 [6] - 靶点独特性：Aβ原纤维被认为是导致阿尔茨海默病脑损伤最具毒性的Aβ种类，在疾病认知衰退中起主要作用，减少原纤维可能减少神经元损伤和认知障碍 [8] - 新生物标志物：MTBR-tau243是一种由包含第243位残基和微管结合区的tau片段组成的新型生物标志物，被认为在神经原纤维缠结形成过程中产生，并与tau PET成像有强相关性 [8] 药物审批与商业化进展 - 全球批准情况：lecanemab已在包括日本、美国、欧洲、中国、韩国、台湾和沙特阿拉伯在内的51个国家和地区获得批准，并在9个国家处于监管审查中 [31] - 日本批准：LEQEMBI于2023年9月在日本获得制造和销售批准，用于延缓由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和轻度痴呆的进展 [31] - 维持给药方案：在初始阶段每两周治疗18个月后，每四周一次的静脉维持给药方案已在美国、中国、英国等地获批，相关申请已在4个国家和地区提交 [33] - 皮下注射剂型：美国FDA于2025年8月批准了卫材针对LEQEMBI IQLIK皮下维持给药的生物制品许可申请，用于起始治疗的滚动补充生物制品许可申请于2025年9月启动并于2025年11月完成，日本于2025年11月提交了皮下注射剂型的申请 [33] - 正在进行的研究：针对临床前阿尔茨海默病患者的III期临床研究（AHEAD 3-45）自2020年7月起正在进行，针对常染色体显性遗传阿尔茨海默病的Tau NexGen临床研究自2022年1月起正在进行，并将lecanemab作为骨干抗淀粉样蛋白疗法 [34] 合作与公司背景 - 卫材与渤健合作：两家公司自2014年起就在阿尔茨海默病治疗的联合开发和商业化方面进行合作，卫材主导lecanemab的全球开发和监管申报，双方共同商业化和推广该产品，卫材拥有最终决策权 [7][35] - 卫材与BioArctic合作：自2005年起，卫材与BioArctic在阿尔茨海默病治疗的开发和商业化方面建立了长期合作，卫材于2007年12月通过协议获得了lecanemab用于治疗阿尔茨海默病的全球研究、开发、制造和销售权 [36] - 卫材公司理念：卫材的企业理念是“将患者及其日常生活领域的利益放在首位，增加医疗保健提供的益处”，其战略重点领域是神经学和肿瘤学 [37] - 渤健公司简介：渤健成立于1978年，是一家领先的生物技术公司，致力于通过创新科学提供新药 [40] 药物安全性与不良反应 - 常见不良反应：在LEQEMBI每两周输注治疗中，报告发生率≥5%且比安慰剂组高≥2%的常见不良反应包括：输注相关反应（LEQEMBI：26%； 安慰剂：7%）、ARIA-H（LEQEMBI：14%； 安慰剂：8%）、ARIA-E（LEQEMBI：13%； 安慰剂：2%）、头痛（LEQEMBI：11%； 安慰剂：8%）、中枢神经系统表面铁质沉积（LEQEMBI：6%； 安慰剂：3%）、皮疹（LEQEMBI：6%； 安慰剂：4%）以及恶心/呕吐（LEQEMBI：6%； 安慰剂：4%） [32] - 输注相关反应：输注相关反应在LEQEMBI组发生率为26%，安慰剂组为7%，LEQEMBI组大多数病例（75%）发生在第一次输注时，反应多为轻度（69%）或中度（28%） [26] - ARIA总体发生率：任何ARIA（包括无症状影像学事件）在LEQEMBI组发生率为21%，安慰剂组为9% [13] - ARIA-E发生率：ARIA-E在LEQEMBI组发生率为13%，安慰剂组为2% [13] - ARIA-H发生率：ARIA-H在LEQEMBI组发生率为17%，安慰剂组为9% [13] - 症状性ARIA：症状性ARIA在LEQEMBI组发生率为3%，其中严重症状性ARIA发生率为0.7% [13] - 颅内出血发生率：直径大于1厘米的颅内出血在LEQEMBI组报告率为0.7%，安慰剂组为0.1%，服用LEQEMBI的患者中观察到过致命的颅内出血事件 [14] - ApoE ε4基因型影响：在服用LEQEMBI的患者中，ApoE ε4纯合子患者的ARIA发生率（45%）高于杂合子（19%）和非携带者（13%），症状性ARIA-E在纯合子中发生率为9%，杂合子为2%，非携带者为1% [15] - 维持治疗安全性：LEQEMBI IQLIK维持治疗的安全性与LEQEMBI输注相似，接受LEQEMBI IQLIK的患者经历了局部和全身性（较少见）的注射相关反应，严重程度为轻度至中度 [32]