文章核心观点 - Prelude Therapeutics公司在2025年美国血液学会年会上首次公布了其两款针对骨髓增殖性肿瘤主要驱动突变的新疗法临床前数据 这些数据展示了其潜在疾病修正能力 并计划在2026年初将JAK2V617F抑制剂推进至临床阶段 [1][2] 关于JAK2V617F选择性抑制剂PRT12396 - PRT12396是一种口服生物可利用的JAK2V617F突变选择性JH2抑制剂 在临床前研究中能选择性抑制JAK2V617F活性 同时保留野生型JAK2介导的细胞因子信号 [2] - 在多种临床前MPN模型中 PRT12396显示出优于现有疗法鲁索替尼的强劲活性 并能选择性抑制JAK2V617F突变干细胞和祖细胞的增殖 [2] - 该药物在毒理学研究中耐受性良好 对血液学参数影响极小 公司已完成GLP毒理学研究 预计在2026年第一季度提交IND申请并启动1期研究 [1][2][3] - JAK2V617F突变是MPN疾病进展的主要驱动因素 影响约95%的真性红细胞增多症患者 60%的原发性血小板增多症患者和55%的骨髓纤维化患者 [5][6] 关于突变钙网蛋白靶向降解抗体偶联物 - 公司首次公布了一种靶向突变钙网蛋白的降解抗体偶联物 该疗法使用一种新型CDK9降解剂作为载荷 能选择性地将CDK9降解剂递送至恶性克隆细胞 [1][4] - 临床前数据显示 该DAC能在细胞系 造血干细胞和祖细胞及原代培养物中实现深度的突变选择性杀伤 并具有有说服力的体内疗效数据支持 同时能避免伤害健康的造血细胞 表明其可能具有有利的治疗指数 [4] - 突变CALR是一种在恶性髓系细胞表面表达的新抗原 在约25-35%的骨髓纤维化和原发性血小板增多症患者中发现 近期一种靶向mCALR的单克隆抗体已在高风险ET患者中显示出强大的临床活性 [7] 公司战略与行业背景 - 行业长期以来一直致力于寻找能选择性靶向JAK2V617F突变酶而不破坏正常JAK2功能的抑制剂 Prelude公司在此领域取得了显著进展 [2] - 公司的JAK2V617F抑制剂项目受制于2025年11月与Incyte宣布的独家期权协议 [3] - Prelude是一家领先的精准肿瘤学公司 专注于为癌症患者开发高未满足需求领域的创新药物 其管线包括高选择性KAT6A降解剂和JAK2V617F突变选择性JH2抑制剂 [8]