文章核心观点 Fulcrum Therapeutics公司公布了其在研口服药物pociredir针对镰状细胞病（SCD）的1b期PIONEER试验中20 mg剂量组的积极初步数据 数据显示了清晰的剂量反应、具有临床意义的胎儿血红蛋白（HbF）诱导、溶血和贫血标志物的改善以及血管闭塞危象（VOC）减少的积极趋势 同时药物继续表现出良好的耐受性 [1][2][4] 试验设计与数据概览 - PIONEER是一项1b期开放标签剂量递增临床试验 评估每日一次口服HbF诱导剂pociredir在成人重症SCD患者中的安全性和有效性 [3] - 20 mg剂量组包括12名成人重症SCD患者 截至2025年11月11日数据截止 所有12名患者均完成了第6周访视 其中6名患者（50%）完成了第12周访视 [3] - 所有12名患者预计将完成完整的12周治疗期 公司计划在2026年第一季度报告更新结果 [3] 20 mg剂量组初步疗效数据 - HbF诱导与剂量反应：治疗6周时 20 mg组平均绝对HbF增加了9.9%（基线为7.1% 增至16.9%） 而12 mg组在第6周和第12周分别增加5.6%和8.6% [1][4] - 高应答率：20 mg组12名患者中有7名（58%）在第6周时达到绝对HbF水平≥20% [1][4] - 倍数诱导：截至数据截止 在达到第12周访视的6名患者中 20 mg组在第12周观察到平均HbF诱导倍数>3.75倍 而12 mg组为2.4倍 [1][4][5] - 临床意义：根据公司2025年10月在ASCAT会议上展示的真实世界数据 HbF水平达到20%与约90%的患者每年经历零次VOC相关 [4] 药效学与生物标志物改善 - 全细胞诱导：含HbF的红细胞（F细胞）比例从基线平均31%增加到第6周的58%（n=9） 表明向全细胞HbF诱导的早期进展 [10] - 溶血标志物改善（第6周）： - 间接胆红素下降37%（12 mg组第12周下降37%） - 乳酸脱氢酶下降37%（12 mg组第12周下降28%） - 红细胞分布宽度下降22%（12 mg组第12周下降27%） [10] - 红细胞生成与贫血改善： - 网织红细胞计数下降33%（12 mg组第12周下降31%） 表明骨髓功能更健康 - 平均血红蛋白在第6周增加0.8 g/dL（从基线7.3 g/dL增至8.1 g/dL） 12 mg组第12周增加0.9 g/dL [10] 临床结局趋势 - VOC减少：观察到相对于入组前6-12个月记录的VOC频率减少的趋势 截至数据截止 12名患者中有8名（67%）在治疗期间未报告VOC [10] 药物安全性概要 - Pociredir在20 mg剂量组中继续表现出良好的耐受性 截至2025年11月11日数据截止 未报告治疗相关的严重不良事件（SAE） 也无因治疗相关不良事件导致的停药 [1][10] - 截至数据截止 pociredir已在148名成人中给药 包括103名健康受试者和45名SCD患者 [10] 公司背景与药物机制 - Fulcrum Therapeutics是一家临床阶段生物制药公司 专注于开发小分子药物以改善患有遗传定义罕见疾病患者的生活 [8] - 其主要临床项目pociredir是一种口服小分子胚胎外胚层发育（EED）抑制剂 通过抑制EED来下调关键胎儿珠蛋白抑制因子（如BCL11A） 从而增加HbF表达 [9] - Pociredir已获得美国FDA的快速通道资格和孤儿药认定 用于治疗SCD [11] 后续计划 - 公司将于2025年12月7日美国东部时间上午7点在奥兰多举办投资者活动 讨论PIONEER 1b期试验迄今的结果 活动将通过网络直播 [7]