纪要涉及的公司和行业 - 公司：Fulcrum Therapeutics Inc（FULC）是一家生物技术公司，利用小分子技术调节罕见病的基因表达，专注于非恶性血液学领域 [4] - 行业：生物技术行业，特别是针对罕见病的基因治疗领域，重点关注镰状细胞病和其他良性血液疾病的治疗 [4] 核心观点和论据 公司核心业务和资产 - 公司利用小分子技术调节罕见病基因表达，专注非恶性血液学，有针对镰状细胞病的Ib期资产和其他早期资产，用于治疗钻石黑带贫血、施瓦赫曼钻石综合征等良性血液疾病 [4][5] - 公司的主要资产pasire dirham（Poseidia）是镰状细胞病的胎儿血红蛋白诱导剂，通过抑制PRC2复合物增加胎儿血红蛋白的表达，有遗传学和药理学证据表明胎儿血红蛋白可减轻镰状细胞病的严重程度 [6] 胎儿血红蛋白在镰状细胞病中的作用 - 增加胎儿血红蛋白可降低镰状细胞病的严重程度和死亡率，任何增加对患者都有益，当胎儿血红蛋白占总血红蛋白的约25%时，对患者有显著的改变作用 [7][9] - 临床前和临床研究均显示，随着Poseridir浓度的增加，胎儿血红蛋白呈剂量或暴露相关增加，在健康志愿者和镰状细胞病患者中都观察到了剂量反应 [11][12] 临床研究情况 - 临床研究曾因FDA担心PRC2抑制机制的风险而被暂停，后通过将研究对象限制为受镰状细胞病影响最严重且治疗选择有限的患者而解除暂停 [13][15] - 目前正在进行的PIONEER试验是一项Ib期开放标签研究，有四个剂量递增的队列，12毫克队列已完成入组，预计第三季度公布结果，20毫克队列正在筛选和入组患者，预计年底公布结果 [19][20] 患者入选标准 - 疾病严重程度方面，患者需在过去12个月内经历至少4次血管阻塞性危机（VOC）或过去6个月内经历2次，急性胸部危机算2次VOC；或有慢性溶血性贫血的终末器官疾病表现，如肾功能不全、右侧心脏病、肺动脉高压等 [22][24] - 治疗相关标准方面，患者需曾尝试过羟基脲（HU）且失败，研究期间不能同时使用HU，这是由于FDA担心HU的致癌风险和PRC2机制的潜在风险 [25][27] 研究预期和后续计划 - 公司对20毫克队列年底的结果有信心，预计胎儿血红蛋白会随剂量增加而增加，每增加1%的胎儿血红蛋白，VOC可能减少4% - 8%，若能将基线胎儿血红蛋白水平提高一倍，可能使VOC减少约50% [31][33][34] - 研究结束后，将与FDA讨论能否放宽入选标准以扩大患者群体、增加研究持续时间并可能进行关键研究，胎儿血红蛋白有可能作为替代终点用于加速批准 [47][48] 市场情况 - 美国约有10万镰状细胞病患者，全球估计有400 - 800万患者，市场未满足需求高，近期有产品退出市场，细胞和基因疗法的接受度不如预期 [62][64] - 市场对胎儿血红蛋白诱导机制有很大兴趣，未来几年可能会有更多投资，公司的产品可能与其他HBF诱导剂竞争或联合使用 [65][70][71] 公司财务状况 - 截至第一季度末，公司现金余额为2.26亿美元，预计今年现金消耗在5500 - 6500万美元之间，现金跑道至少到2027年，假设公司整个管道项目取得成功 [77][78] 其他重要但可能被忽略的内容 - 公司计划在年底提交针对钻石黑扇贫血的化合物的研究性新药申请（IND），该机制可能适用于其他遗传性再生障碍性贫血 [73][74] - 公司有强大的发现工作，继续专注于寻找其他胎儿血红蛋白诱导剂 [74]

文章核心观点 临床阶段生物制药公司Fulcrum Therapeutics宣布将在第5届全球镰状细胞病大会和2025年欧洲血液学协会大会上进行演讲，公司主要研发小分子药物治疗基因定义的罕见病，其领先临床项目pociredir用于治疗镰状细胞病 [1][2] 公司信息 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注研发小分子药物改善基因定义的罕见病患者生活，满足未满足的医疗需求 [2] - 公司领先临床项目pociredir是小分子药物，可增加胎儿血红蛋白表达以治疗镰状细胞病，使用专有技术识别可调节基因表达的药物靶点 [2] - 公司网址为www.fulcrumtx.com，可在Twitter/X（@FulcrumTx）和LinkedIn上关注 [2] 会议信息 - 公司将在2025年6月3 - 6日尼日利亚阿布贾举行的第5届全球镰状细胞病大会和6月12 - 15日意大利米兰举行的2025年欧洲血液学协会大会上进行演讲 [2] - 会议演讲内容公布后，可在公司网站“Publications & Presentations”部分查看 [2] Pociredir药物信息 - pociredir是研究性口服小分子胚胎外胚层发育（EED）抑制剂，使用公司专有发现技术发现，抑制EED可下调关键胎儿珠蛋白阻遏物，增加胎儿血红蛋白（HbF） [3] - pociredir用于治疗镰状细胞病，初始数据证明概念可行，实现了与患者潜在总体获益相关的HbF绝对水平增加 [3] - 在2023年8月FDA解除临床搁置前的临床试验中，pociredir在镰状细胞病患者中暴露长达三个月时总体耐受性良好，无严重治疗相关不良事件报告 [3] - pociredir获得FDA快速通道指定和孤儿药指定用于治疗镰状细胞病，可在ClinicalTrials.gov了解相关试验 [3] 镰状细胞病信息 - 镰状细胞病是由HBB基因突变引起的红细胞遗传病，导致氧气运输效率降低和镰状红细胞形成 [4] - 镰状细胞比健康细胞灵活性差，会阻塞血管或使细胞破裂，患者通常有严重临床后果，包括贫血、疼痛、感染、中风等，还会降低预期寿命 [4] 演讲信息 - Kevin Gardner将进行多个海报演讲，包括pociredir的临床前和早期临床结果、1b期开放标签多剂量研究设计、在健康成年人中的药代动力学和药效学及安全性、在野生型小鼠中的靶点结合和基因表达变化等内容 [5]

公司活动 - 公司管理层将于2025年6月11日上午8点（美国东部时间）参加在佛罗里达州迈阿密举行的第46届高盛全球医疗保健会议的炉边谈话 [1] - 炉边谈话的网络直播可通过指定链接或公司网站“活动与演示”部分访问，演示结束后至少30天可在公司网站观看回放 [2] 公司概况 - 公司是一家临床阶段生物制药公司，专注开发小分子药物改善基因明确的罕见病患者生活 [1][3] - 公司的主要临床项目是pociredir，一种旨在增加胎儿血红蛋白表达以治疗镰状细胞病的小分子药物 [3] - 公司使用专有技术识别可调节基因表达的药物靶点，以治疗基因表达错误的根本原因 [3] 公司联系方式 - 联系人Kevin Gardner，所属机构LifeSci Advisors, LLC，邮箱kgardner@lifesciadvisors.com，电话617 - 283 - 2856 [4]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：生物科技行业、罕见良性血液疾病治疗行业 - 公司：Fulcrum Therapeutics Inc (FULC) 纪要提到的核心观点和论据 公司介绍 - Fulcrum是一家专注于罕见良性血液疾病的SMIDGAP生物科技公司，其最新阶段项目是用于治疗镰状细胞病的Posiridir，目前处于1b期研究，今年有两个重要数据读出；此外还有强大的发现管道，针对其他新型HBF诱导剂和超罕见遗传性再生障碍性贫血，今年晚些时候将提交首个针对遗传性再生障碍性贫血（DBA）的IND申请[4] 镰状细胞病市场机会和未满足需求 - 美国约有10万镰状细胞病患者，全球约440万患者，死亡率高，患者预期寿命减少20 - 25年；过去五年虽有新药获批，但Voxelotor已退市，Crizanlizumab未显示出减少血管阻塞危机的效果，细胞和基因疗法因成本、风险和复杂性未取得商业成功，目前患者主要依靠羟基脲，未满足需求极高[6][7][8] Posiridir资产情况和作用机制 - Posiridir由Fulcrum内部发现和开发，源于寻找诱导胎儿血红蛋白化合物的筛选工作；其通过结合PRC2复合物的EED亚基抑制该酶复合物，释放对DNA表达的抑制，导致基因表达谱改变，使编码胎儿血红蛋白蛋白的HBG基因高度上调，从而重新激活胎儿血红蛋白表达，抵消镰状血红蛋白的影响，减轻疾病表现[10][11][12] 临床搁置情况及处理 - 2023年初FDA因临床前毒理学研究中观察到血液系统恶性肿瘤以及另一种抑制PRC2的化合物Tasemetastat的类似情况，对项目实施临床搁置；解除搁置耗时约六个月，未进行额外的临床前或临床工作，主要重新定义了镰状细胞病研究的患者群体，纳入更严重患者并禁止同时使用羟基脲，原因是早期开发阶段需平衡潜在风险与收益，且羟基脲有致癌黑框警告[14][15][16] 新纳入排除标准对市场和患者群体的影响 - 美国约10万镰状细胞病患者中，目前约10%（即1万人）符合新纳入排除标准，足够完成当前研究；未来能否扩大患者群体取决于药物在增加胎儿血红蛋白水平方面的益处，公司计划在1b期结束会议上与FDA讨论，若能展示出强劲的胎儿血红蛋白水平，有望放宽纳入排除标准[22][23][24] 早期队列研究结果及临床意义 - 1b期研究有四个队列，早期队列数据显示Posiridir能以剂量依赖方式增加胎儿血红蛋白水平，6mg剂量有适度增加，2mg到6mg剂量增加更明显，12mg剂量在少量患者中显示出更显著的诱导效果；胎儿血红蛋白增加与血管阻塞危机减少有很强相关性，每增加1%胎儿血红蛋白，血管阻塞危机减少约4 - 8%，FDA批准的疗法中，血管阻塞危机减少25%被认为具有临床意义，12mg队列患者基线胎儿血红蛋白约为7，若能实现个位数中段的绝对增加，可能带来具有临床意义的血管阻塞危机减少[26][27][28] 竞争格局 - 目前有多家公司进入胎儿血红蛋白相关治疗领域，如BMS有双重降解剂、诺华有Wizz降解剂、GSK有DNMT1抑制剂、诺和诺德有地西他滨THU组合，但除诺和诺德化合物处于II期外，其他公司刚开始首次人体研究，落后于Fulcrum，且暂无临床数据了解其概况[33][34][35] 招募情况 - 解除临床搁置后重新定义纳入排除标准，早期招募缓慢，但目前3期队列出现超额招募，4期队列招募前景乐观，患者对减少痛苦的治疗有很高的未满足需求，促使更多患者参与镰状细胞病治疗的临床试验[36][37] 资源分配和资金情况 - 去年与赛诺菲达成交易，出售一项在3期临床试验失败项目的美国以外地区权利，获得约8800万美元非稀释性融资；截至第一季度末，公司现金为2.38226亿美元，每年烧钱5500 - 6500万美元，资金可支撑到至少2027年；公司未来五年目标是成为良性血液罕见疾病领域的领导者，目前主要专注于镰状细胞病和遗传性再生障碍性贫血项目的执行，同时关注其他罕见良性血液疾病机会[40][41][42] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 赛诺菲交易为Fulcrum带来约8800万美元非稀释性融资，增强了公司资金实力[40] - 公司每年烧钱在5500 - 6500万美元之间，为评估公司资金使用和未来发展提供了重要参考[41]

文章核心观点 临床阶段生物制药公司Fulcrum Therapeutics宣布管理层将参加相关会议，网络直播及回放可在公司网站获取 [1] 公司信息 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注开发小分子药物改善基因定义罕见病患者生活 [2] - 公司领先临床项目是pociredir，用于治疗镰状细胞病 [2] - 公司使用专有技术识别可调节基因表达的药物靶点 [2] 会议信息 - 公司管理层将参加H.C. Wainwright BioConnect Investor Conference at NASDAQ，时间为2025年5月20日，地点在纽约 [3] - 公司管理层将参加RBC Capital Markets Global Healthcare Conference，时间为2025年5月21日，美东时间下午3:35有炉边谈话，参与链接见指定处，地点在纽约 [3] 网络直播信息 - 炉边谈话网络直播可通过公司网站“Events and Presentations”板块访问 [1] - 网络直播回放将在公司网站至少保留30天 [1] 联系方式 - 联系人Kevin Gardner，所属公司LifeSci Advisors, LLC，邮箱kgardner@lifesciadvisors.com，电话617 - 283 - 2856 [3]

财务数据和关键指标变化 - 2025年第一季度研发费用为1340万美元，2024年第一季度为1980万美元，减少640万美元，原因是停止losmapimod项目和赛诺菲合作的全球开发成本分摊报销，部分被coceridere 1b期PIONEER试验推进的成本增加所抵消 [11] - 2025年第一季度一般及行政费用为700万美元，2024年第一季度为1010万美元，减少310万美元，主要由于2024年第三季度裁员导致员工薪酬成本降低 [12] - 2025年第一季度净亏损1770万美元，2024年第一季度净亏损2690万美元 [12] - 截至2025年第一季度末，现金、现金等价物和有价证券为2.266亿美元，2024年12月31日为2.41亿美元，减少1440万美元，主要是用于运营活动的现金支出 [12] - 基于当前运营计划，现有现金、现金等价物和有价证券至少可支持到2027年的运营需求 [13] 各条业务线数据和关键指标变化 核心项目coceridere - 用于治疗镰状细胞病的1b期PIONEER试验正在进行，已完成12毫克队列（队列三）的患者招募，共招募16名患者，计划在2025年第三季度初公布该队列结果 [5] - 多数患者来自美国，其余来自南非的一个站点，患者研究开始时的中位胎儿血红蛋白水平为7.7%，平均值为7.6%，目前无患者退出研究，患者对每日一次口服药物方案的依从率超过90% [6] - 数据监测委员会建议继续进行研究，并已启动20毫克队列（队列四）的患者筛选工作，计划在2025年底公布该队列数据 [7] 早期开发项目 - 公司继续推进潜在治疗遗传性再生障碍性贫血（如DBA、施瓦赫曼 - 戴蒙德综合征和范可尼贫血）的早期开发项目，计划在2024年第四季度提交DBA的研究性新药申请（IND） [9][10] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司新任命Dae Gon为高级副总裁兼战略与业务发展主管，继续致力于镰状细胞病和其他良性血液疾病的研究 [4] - 公司认为诱导胎儿血红蛋白是治疗镰状细胞病的最佳策略，随着近期获批的基因疗法和数据分析结果的支持，该策略的证据不断增加 [8] - 公司在胎儿血红蛋白诱导领域处于前沿地位，引领该领域发展，医生对药物和试验感到兴奋，推动了患者入组 [44] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2025年开局良好，期待PIONEER试验在今年发布两个重要数据 [14] 其他重要信息 - 公司在即将于6月在米兰举行的欧洲血液学协会会议上，有两篇摘要被接受进行海报展示，内容包括coceridere的临床前靶点结合和基因表达可逆性数据，以及之前完成的一期健康志愿者研究的临床数据 [9] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 能否详细说明PIONEER试验12毫克队列年中预计公布的数据量、患者随访时长范围，以及除胎儿血红蛋白数据外是否会有溶血标志物数据？ - 会提供血液学参数、血细胞计数、胆红素等溶血指标数据，所有16名患者都有治疗阶段（三个月治疗期）的数据，部分患者有四周随访数据 [17] 问题2: 观察到的给药情况能否提供患者实时的给药数量数据，能否分享相关数据，能否提供给药时间的更多信息？ - 通过AI工具AI Cure监测患者依从率，患者需在该工具上登记服药情况，数据并非实时但很及时，患者可自行选择服药时间，应用程序会提醒，目前无法提供具体给药时间数据，未确定是否会在第三季度初分享数据时展示该数据 [19][20][22] 问题3: 16名患者的基线胎儿血红蛋白水平略高于预期，样本是否具有代表性，coceridere对基线胎儿血红蛋白水平较高的患者是否同样有效？ - 目前样本量小，涵盖了不同基线水平，一般严重表型患者基线胎儿血红蛋白水平较低，但不能确定基线水平本身决定对coceridere的反应，部分低基线患者对药物有较强的胎儿血红蛋白诱导反应，需更多数据进一步评估 [28][29] 问题4: 数据公布时间从年中调整到第三季度初，是临床试验执行问题还是为了获得更多疾病改善终点的随访数据？ - 主要是临床试验执行原因，认为患者数量多比少好，到第三季度初能获得16名患者的完整治疗数据 [32] 问题5: 12周数据的“成功”标准是什么，关注哪些数据来判断药物有效？ - 任何胎儿血红蛋白的增加对患者都有益，1%的增加可使血管阻塞危象（VOCs）减少4% - 8%，VOCs减少25% - 50%被认为对患者有临床意义，期望看到患者胎儿血红蛋白有中个位数百分比的增加 [35][36][37] 问题6: 队列招募到16名患者且招募速度比预期快，原因是Voxeledor的退出还是增加了更多站点？ - 是多种因素的综合结果，包括有合适的站点（治疗老年、病情更严重患者的站点）、Voxeledor不再可用使患者寻求其他治疗选择，以及胎儿血红蛋白诱导疗法带来的整体兴奋和动力 [42][43][44] 问题7: 是否有研究解释为何某些患者群体病情更严重且对其他疗法无反应，在病情严重且难治疗的患者群体中显示出疗效，对数据在更广泛患者群体中的转化有何帮助？ - 疾病严重程度与潜在基因和胎儿血红蛋白等多种因素有关，不同疗法的反应原因不同，公司在临床项目中会寻找决定反应性的关键因素；从最初16名病情较轻患者的胎儿血红蛋白反应来看，预计对病情较轻患者也有效，即使基线胎儿血红蛋白水平较高，小幅度增加也有益 [47][48][50] 问题8: 鉴于FDA的变化，如何看待其对coceridere更广泛开发的影响，如终点选择、胎儿血红蛋白作为替代标志物以及整体开发时间表，如何使发现管道中的新型胎儿血红蛋白诱导剂与其他机制（如WSD降解剂、DNMT1抑制剂）区分开来？ - 在20毫克队列结束时，即1b期研究结束后，将与FDA进行一期结束互动，以了解其想法；公司广泛且无偏见地寻找能够诱导胎儿血红蛋白的化合物，目前其他诱导剂处于临床早期，公司将密切监测并寻找替代诱导方式 [56]

财务数据和关键指标变化 - 2025年第一季度研发费用为1340万美元，2024年第一季度为1980万美元，减少640万美元，原因是losmapimod项目终止和赛诺菲合作的全球开发成本分摊报销，部分被Vesiridir的1b期PIONEER试验推进成本增加所抵消 [10] - 2025年第一季度一般及行政费用为700万美元，2024年第一季度为1010万美元，减少310万美元，主要由于2024年第三季度裁员导致员工薪酬成本降低 [11] - 2025年第一季度净亏损1770万美元，2024年第一季度净亏损2690万美元 [11] - 截至2025年第一季度末，公司现金、现金等价物和有价证券为2.266亿美元，2024年12月31日为2.41亿美元，减少1440万美元，主要是用于运营活动的现金支出 [11] - 基于当前运营计划，公司现有现金、现金等价物和有价证券至少可满足到2027年的运营需求 [12] 各条业务线数据和关键指标变化 主要项目Coceridere - 用于治疗镰状细胞病的1b期PIONEER试验正在进行，已完成12毫克队列（队列三）的患者招募，共招募16名患者，计划在2025年第三季度初公布该队列结果，包括关键基线患者特征、不良事件、胎儿血红蛋白（HBF）诱导幅度和其他重要血液学参数变化 [4] - 16名患者大部分来自美国的研究点，其余来自南非的一个研究点，研究开始时患者的中位胎儿血红蛋白水平为7.7%，平均值为7.6%，目前无患者退出研究，患者对每日一次口服药物方案的依从率超过90% [5] - 数据监测委员会建议继续进行研究，并启动了20毫克队列（队列四）的患者筛选工作，计划在2025年底公布该队列数据 [6] 早期开发项目 - 公司继续推进潜在治疗遗传性再生障碍性贫血（如Diamond Blackfan贫血、Schwachman Diamond综合征和Fanconi贫血）的早期开发项目，计划在2025年第四季度提交DBA的研究性新药申请（IND） [8][9] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司认为诱导胎儿血红蛋白是治疗镰状细胞病的最佳策略，随着近期获批的基因疗法和数据分析显示适度增加胎儿血红蛋白与降低疾病严重程度相关，该方法的证据不断增加 [7] - 公司计划在20毫克队列结束后与FDA进行一期结束互动，以了解其对后续研究计划的看法 [57] - 公司正在广泛且无偏见地寻找能够诱导HBF的化合物，密切关注其他HBF诱导剂（如WSD降解剂、DNMT1抑制剂等）的临床进展，并寻找诱导HBF的替代方法 [57][58] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2025年开局良好，期待通过PIONEER试验在今年发布两项重要数据 [13] 其他重要信息 - 公司欢迎Dae Gon加入管理团队，担任高级副总裁、战略和业务发展主管，他曾在Stifel担任股权研究分析师，负责覆盖公司，将专注于公司在镰状细胞病和其他良性血液疾病方面的整体企业战略和业务发展 [3] - 公司将在6月米兰举行的欧洲血液学协会会议上展示两篇关于Coceridere的摘要，包括临床前靶点参与和基因表达可逆性数据，以及之前完成的一期健康志愿者研究的临床数据 [8] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：PIONEER试验12毫克队列年中预计报告的数据量、患者随访时长范围以及是否会提供溶血标志物数据 - 回答：会提供血液学参数（如血细胞计数、胆红素等）作为溶血指标；将有所有16名患者在治疗阶段（三个月治疗期）的数据，部分患者有治疗后四周的随访数据，但不一定是全部16名患者 [17] 问题2：能否提供患者实际用药剂量的具体数据以及用药时间是否在规定范围内 - 回答：药物为每日口服一次，通过AI工具AI Cure记录患者用药情况，可及时获取报告，90%的依从率由此得出；患者可自行选择服药时间，应用程序会在该时间提醒，若患者使用该工具，公司可确定其是否按规定时间服药，但目前暂无相关数据，也未确定是否会在第三季度初分享数据时公布 [19][20][21][23] 问题3：16名患者的基线胎儿血红蛋白水平高于预期，样本是否具有代表性，以及Coceridere在基线HBF水平较高的患者中是否同样有效 - 回答：一般来说，病情更严重的患者基线胎儿血红蛋白水平往往较低，但此次样本量较小且基线水平有一定范围，无意外情况；目前没有理由认为基线HBF水平本身会决定对Coceridere的反应，从最初招募的16名患者来看，一些基线水平较低的患者对药物有较强的HBF诱导反应，但需要更多数据才能进一步评论 [29][30] 问题4：数据公布时间从年中调整到第三季度初的原因 - 回答：主要是为了获取更多患者数据，目前已招募16名患者，第三季度初将有所有16名患者的完整治疗数据 [33] 问题5：从12周数据中判断项目成功的标准 - 回答：任何胎儿血红蛋白的增加对患者都有益，即使增加1%也可使血管阻塞性危机（VOCs）减少4% - 8%；基于已获批治疗镰状细胞病的药物，VOC减少25% - 50%被认为对患者具有临床意义；预计扩大队列患者数量后，能再次确认HBF诱导幅度，中个位数百分比的胎儿血红蛋白增加预计具有临床意义 [36][37][38] 问题6：12毫克队列招募16名患者且招募速度比预期快的原因 - 回答：原因包括公司选择了合适的研究点（这些研究点倾向于治疗病情更严重的患者）、Voxeledor不再可用使之前使用该药物的患者寻求其他治疗选择，以及医生和患者对诱导胎儿血红蛋白治疗方法的兴奋和积极态度 [43][44][45] 问题7：是否有研究了解某些患者群体病情更严重以及对其他疗法无反应的原因，以及在病情严重患者中显示的反应如何转化到更广泛的患者群体 - 回答：疾病严重程度与潜在遗传学和HBF等多种因素有关，不同疗法的反应原因不同，公司在临床项目中会关注这些因素；从最初16名病情较轻的患者数据来看，他们的HBF反应令人鼓舞，即使基线胎儿血红蛋白水平较高，小幅度增加也与益处相关，预计对病情较轻患者也有效 [48][49][50][51] 问题8：FDA的变化对Coceridere的开发（如终点选择、HBF作为替代标志物、整体开发时间表）有何影响，以及公司发现管道中的新型HBF诱导剂如何与其他机制（如WSD降解剂、DNMT1抑制剂等）区分 - 回答：在20毫克队列结束后，公司将与FDA进行一期结束互动，以了解其对后续研究计划的看法；公司正在广泛且无偏见地寻找能够诱导HBF的化合物，密切关注其他HBF诱导剂的临床进展，并寻找诱导HBF的替代方法 [57][58]

财务数据和关键指标变化 - 2025年第一季度研发费用为1340万美元，2024年第一季度为1980万美元，减少640万美元，原因是停止losmapimod项目和赛诺菲合作的全球开发成本分摊报销，部分被Vesiridir的1b期PIONEER试验推进成本增加抵消 [10] - 2025年第一季度一般及行政费用为700万美元，2024年第一季度为1010万美元，减少310万美元，主要因2024年第三季度裁员导致员工薪酬成本降低 [11] - 2025年第一季度净亏损1770万美元，2024年第一季度净亏损2690万美元 [11] - 截至2025年第一季度末，现金、现金等价物和有价证券为2.266亿美元，2024年12月31日为2.41亿美元，减少1440万美元，主要因经营活动使用现金 [11] - 基于当前运营计划，现有现金、现金等价物和有价证券至少可支持到2027年的运营需求 [12] 各条业务线数据和关键指标变化 核心项目Coceridere - 用于治疗镰状细胞病的1b期PIONEER试验正在进行，已完成12毫克队列（队列三）的患者招募，共招募16名患者，计划在2025年第三季度初公布该队列结果 [4] - 患者主要来自美国，部分来自南非单一地点，研究开始时患者中位胎儿血红蛋白水平为7.7%，平均值为7.6%，目前无患者退出研究，每日口服药物方案的依从率超90% [5] - 数据监测委员会建议继续进行研究，并启动20毫克队列（队列四），目前正在筛选患者，计划在2025年底公布该队列数据 [5] 早期开发项目 - 公司继续推进潜在治疗遗传性再生障碍性贫血（如DBA、施瓦赫曼 - 戴蒙德综合征和范可尼贫血）的早期开发项目，计划在2025年第四季度提交DBA的研究性新药申请（IND） [8][9] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司认为诱导胎儿血红蛋白是治疗镰状细胞病的最佳策略，随着近期基因疗法获批和数据分析显示胎儿血红蛋白适度增加与疾病严重程度降低相关，该方法的证据不断增加 [6] - 公司认为Coceridere有潜力为镰状细胞病患者提供差异化治疗选择，期待今年提供重要临床数据以验证其潜在变革性治疗方法 [8] - 公司在即将于6月在米兰举行的欧洲血液学协会会议上有两篇摘要被接受进行海报展示，内容包括Coceridere的临床前靶点结合和基因表达可逆性数据，以及之前完成的一期健康志愿者研究的临床数据 [8] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2025年开局良好，期待通过PIONEER试验在今年发布两项重要数据 [13] 其他重要信息 - 公司欢迎Dae Gon加入管理团队，担任高级副总裁、战略和业务发展主管，他曾在Stifel担任股权研究分析师，负责覆盖公司 [3] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 能否详细说明PIONEER试验12毫克队列年中预计报告的数据量、16名患者的随访时长范围，以及除胎儿血红蛋白数据外是否会有溶血标志物数据 - 会提供血液计数、胆红素等血液学参数作为溶血指标；将有所有16名患者在研究治疗阶段（三个月治疗期）的数据，部分患者有治疗后四周的随访数据，但可能不是全部16名患者都有完整四周的随访数据 [16] 问题2: 观察到的给药情况能否提供患者实时接受的剂量数据，能否分享相关数据，能否提供给药时间的更多信息 - 通过AI工具AI Cure来监测患者用药依从率，患者需在该工具上登记，展示服药和吞咽过程，公司和研究点能及时收到报告，这是90%依从率的来源；患者可选择服药时间，应用程序会在该时间提醒；公司能确定患者是否按规定时间服药，但目前没有相关数据，也未讨论是否会在第三季度初分享数据时展示该信息 [18][19][21] 问题3: 患者基线胎儿血红蛋白水平比预期高，样本是否能代表目标治疗人群，Coceridere在基线胎儿血红蛋白水平较高的患者中是否同样有效或更有效 - 一般来说，病情更严重的患者基线胎儿血红蛋白水平往往较低，但此次样本量较小且基线水平有一定范围，无意外情况；目前没有理由认为基线胎儿血红蛋白水平本身决定对Coceridere的反应，从最初招募的16名患者来看，部分基线水平较低的患者对药物有较强的胎儿血红蛋白诱导反应，但需要更完整的数据集才能进一步评论 [28][29] 问题4: 从年中到第三季度初公布数据的时间调整，是临床试验执行的细节问题，还是为了获得更多潜在疾病改善终点的随访数据 - 主要是临床试验执行的原因，认为招募更多患者更好，到第三季度初将有所有16名患者的完整治疗数据，时间调整仍在年中范围内 [31][32] 问题5: 12周数据的理想结果是什么，关注哪些数据来判断药物是否有效 - 任何胎儿血红蛋白的增加对患者都有益，即使1%的增加也可使血管阻塞性危象（VOCs）减少4% - 8%；基于已获批治疗镰状细胞病的药物，VOC减少25% - 50%被认为对患者具有临床意义；随着队列患者数量增加，希望确认胎儿血红蛋白诱导的幅度，预计胎儿血红蛋白中个位数百分比的增加具有临床意义 [35][36][37] 问题6: 12毫克队列招募到16名患者且招募速度比预期快，原因是Voxeledor退出市场的影响，还是增加了研究点 - 是多种因素的综合结果，包括有合适的研究点，这些研究点倾向于治疗病情更严重的老年患者；Voxeledor不再可用，之前使用该药物的患者积极寻求其他治疗选择；以及围绕胎儿血红蛋白诱导的整体兴奋和动力，医生和患者对药物和试验感到兴奋，促进了招募 [42][43][44] 问题7: 是否有研究了解为何某些患者群体病情更严重，以及这些患者对其他疗法无反应的原因，在病情严重且难以治疗的患者群体中显示出的反应，如何帮助理解数据在更广泛患者群体中的转化 - 疾病严重程度与潜在遗传学和胎儿血红蛋白等多种因素有关，不同疗法的反应原因不同，公司在临床项目中会关注这些问题；从最初16名病情较轻的患者数据来看，胎儿血红蛋白反应令人鼓舞，即使在基线胎儿血红蛋白水平较高的情况下，小幅度增加也与益处相关，预计数据能在病情较轻的患者群体中转化 [47][48][49] 问题8: FDA的变化对Coceridere的更广泛开发有何影响，如终点选择、胎儿血红蛋白作为替代标志物以及整体开发时间表，如何看待与监管机构的当前情况；公司发现管道中的新型胎儿血红蛋白诱导剂，如何与其他机制（如WSD降解剂、DNMT1抑制剂等）区分以体现新颖性 - 在20毫克队列结束、1b期研究结束时，公司将与FDA进行一期结束互动，借此了解监管机构的想法；公司更广泛、无偏见地看待能够诱导胎儿血红蛋白的化合物，目前其他诱导剂处于临床早期阶段，公司将密切监测并寻找替代诱导方法 [55][56]

财务数据关键指标变化 - 截至2025年3月31日，公司总资产为242,649,000美元，较2024年12月31日的260,718,000美元下降6.93%[16] - 2025年第一季度，公司净亏损17,655,000美元，较2024年同期的26,870,000美元减少34.29%[19] - 2025年第一季度，公司研发费用为13,404,000美元，较2024年同期的19,773,000美元下降32.21%[19] - 2025年第一季度，公司经营活动净现金使用量为15,257,000美元，较2024年同期的25,284,000美元减少39.66%[25] - 2025年第一季度，公司投资活动净现金使用量为777,000美元，而2024年同期为提供38,128,000美元[25] - 截至2025年3月31日，公司累计亏损为537,100,000美元[32] - 截至2025年3月31日和2024年12月31日，公司金融资产按公允价值计量的总额分别为226,603千美元和241,021千美元[40] - 截至2025年3月31日和2024年12月31日，公司现金等价物和有价证券的公允价值分别为226,603千美元和241,021千美元[40][41][42] - 2025年第一季度和2024年第一季度的折旧费用分别为0.4百万美元和0.5百万美元[44] - 截至2025年3月31日和2024年12月31日，公司预付费用和其他流动资产分别为4,974千美元和6,806千美元[45] - 截至2025年3月31日和2024年12月31日，公司应计费用和其他流动负债分别为4,354千美元和7,694千美元[46] - 2025年第一季度和2024年第一季度授予的股票期权加权平均授予日公允价值分别为每股3.52美元和每股6.23美元，行使的股票期权总内在价值分别为零和80万美元[61] - 2025年第一季度和2024年第一季度的股票薪酬费用分别为316.7万美元和391.6万美元，截至2025年3月31日，公司有2860万美元未确认的股票薪酬费用，预计在2.73年内确认[64] - 2025年第一季度净亏损1770万美元，2024年同期为2690万美元[104] - 截至2025年3月31日，累计亏损5.371亿美元[104] - 截至2025年3月31日，现金、现金等价物和有价证券为2.266亿美元，预计可支撑到至少2027年[108] - 2025年第一季度研发费用减少100万美元，与洛司匹莫德全球开发活动有关[111] - 2025年第一季度研发总费用1340.4万美元，2024年同期为1977.3万美元[117] - 2025年第一季度研发费用从2024年同期的1980万美元降至1340万美元，减少640万美元[127] - 2025年第一季度管理费用从2024年同期的1010万美元降至700万美元，减少310万美元[130] - 2025年第一季度其他收入净额从2024年同期的300万美元降至270万美元，减少30万美元[130] - 截至2025年3月31日，公司运营资金主要来自股票销售和合作协议预付款，总计7.925亿美元[131] - 截至2025年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为2.266亿美元[131] - 2025年第一季度经营活动净现金使用量为1530万美元，低于2024年同期的2530万美元，减少1000万美元[134] - 2025年第一季度投资活动净现金使用量为80万美元，而2024年同期为提供3810万美元，增加3890万美元[136] - 2025年第一季度融资活动净现金为零，2024年同期为提供170万美元[137] - 基于当前运营计划，公司现有资金预计至少可支持到2027年[139] - 公司预计未来将继续产生重大运营亏损和负经营现金流[131] - 2024年全年净亏损970万美元，2025年第一季度净亏损1770万美元，截至2025年3月31日累计亏损5.371亿美元[153] - 截至2025年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券约为2.266亿美元，预计可支撑运营至至少2027年[160] 股权相关数据 - 截至2025年3月31日和2024年12月31日，公司均授权5,000,000股未指定优先股，但均无发行或流通[47] - 截至2025年3月31日和2024年12月31日，公司均授权200,000,000股普通股，面值为每股0.001美元[49] - 截至2025年3月31日和2024年12月31日，公司分别预留29,090,753股和26,673,185股普通股用于未来发行[51] - 2024年8月，公司与RA Capital等进行股票交换，产生9,350,000股预融资认股权证，截至2025年3月31日，850,000份已行权[52] - 预融资认股权证行使价格为每股0.001美元，可立即行使且无到期日[53] - 股东行使预融资认股权证后，实益拥有的公司普通股总数不得超过已发行和流通普通股总数的9.99%，RA Capital可调整该阈值，但不超过19.99%，其他现有机构股东的预融资认股权证不超过9.99%[54] - 2019年股票激励计划初始预留2,017,142股，每年1月1日增加，2025年1月1日增加2,000,000股，截至2025年3月31日，有4,463,836股可用于未来发行[57] - 2022年激励股票激励计划初始预留1,750,000股，经多次修订增加，截至2025年3月31日，有1,928,100股可用于未来发行[59] - 截至2025年3月31日，公司股票期权数量为12,010,355股，加权平均行使价格为6.62美元，加权平均剩余合同期限为8.28年，总内在价值为150,489美元[60] - 截至2025年3月31日，公司限制性股票单位数量为88,048股，加权平均授予日公允价值为5.84美元[63] - 2019年员工股票购买计划初始预留252,142股，每年1月1日增加，2025年1月1日增加428,571股，截至2025年3月31日，有2,100,414股可用于未来发行[65] - 2024年8月，公司与RA Capital达成交换协议，RA Capital用850万股普通股交换预融资认股权证以获取850万股普通股[96][97] - 2024年2月设立新的ATM发行计划，可出售总发行价高达1亿美元的普通股[166] 合作协议相关 - 2024年5月公司与赛诺菲达成合作和许可协议，赛诺菲支付8000万美元预付款，协议于2025年4月17日终止[66][69] - 赛诺菲协议的交易价格为8000万美元预付款，在2024年确认为与洛斯马皮莫德许可证相关的收入，2025年第一季度未确认与预付款相关的收入[74] - 2025年2月26日，公司收到MyoKardia终止合作许可协议通知，6月26日生效，公司将不再获得里程碑付款、特许权使用费或研究活动成本报销[76][77] - MyoKardia向公司支付1000万美元预付款和250万美元预付研究资金，公司实现250万美元临床前里程碑，截至2025年3月31日和2024年12月31日，公司收到770万美元成本报销款和250万美元临床前里程碑款[79][80][81] - 公司与CAMP4签订许可协议，若成功开发和商业化授权产品，CAMP4可获最高3500万美元开发和监管里程碑付款、最高3500万美元销售里程碑付款及中个位数至低两位数特许权使用费，2025年4月公司实现60万美元临床前里程碑[83] - 2024年5月与赛诺菲达成合作，获8000万美元预付款，后因试验结果不佳赛诺菲终止许可[110][111] 租赁相关 - 公司位于26 Landsdowne Street的租赁协议总承诺为2510万美元，2025年第一季度运营租赁费用约50万美元，可变租赁费用约30万美元，截至2025年3月31日，未来最低租赁付款总额为896.3万美元，租赁负债为810.5万美元[86][87] 法律诉讼相关 - 2025年3月27日，美国马萨诸塞州地区法院驳回证券诉讼，3月28日结案[90] - 2025年3月27日，马萨诸塞州地区美国地方法院批准驳回证券诉讼动议，3月28日该诉讼结案[151] 其他费用相关 - 公司为401(k)计划在2025年和2024年第一季度分别贡献10万美元和20万美元[92] - 2024年9月公司宣布重组计划，将员工从80人减至51人，2025年第一季度支付30万美元重组费用，截至2025年3月31日，应计重组费用为12.2万美元[94][95] 产品研发相关 - 公司目前正在开发小分子药物，用于治疗基因定义的罕见病[28] - 波西瑞迪12mg剂量组已完成16名患者入组，预计2025年第三季度初提供临床数据，20mg剂量组预计年底提供数据[102] - 12mg剂量组患者基线胎儿血红蛋白中位值和平均值分别为7.7%和7.6%，依从率超90%[102] - 计划2025年第四季度为DBA提交研究性新药申请[103] - 预计未来研发和行政费用将增加，因推进产品开发和商业化活动[121][123] - 2024年9月宣布losmapimod在3期REACH试验主要终点上与安慰剂无统计学显著差异，此后停止开发[161] - 公司目前仅有一个处于积极临床开发阶段的产品候选药物pociredir，用于治疗SCD[178][183] - 2023年2月FDA对pociredir治疗SCD的研究性新药申请实施临床搁置，8月解除[184] - pociredir的1b期试验初始队列招募6名受试者，初始数据截止日期时仅3名可评估[190] - 2023年2月FDA对pociredir在SCD的IND实施临床搁置，同年8月解除搁置[187,196] 公司运营风险相关 - 公司面临生物技术行业常见的风险，包括临床试验失败、依赖关键人员等[29] - 公司自2015年开始运营，是临床阶段的生物技术公司，尚未证明有能力成功开发产品候选药物、获得监管批准等[169] - 公司预计财务状况和经营业绩会因多种不可控因素出现季度和年度间的大幅波动[171] - 临床测试存在费用高、设计和实施难、耗时长、结果不确定等问题，且各阶段都可能失败[185] - 临床研究可能因多种不可预见事件延迟或无法获批上市，如监管机构不授权、合同协议难达成等[186] - 若临床试验结果不佳或需额外测试，公司可能暂停开发、延迟获批、无法获批等[188] - 患者招募困难会导致临床研究延迟、成本增加、公司价值下降及融资受限[190,192] - 患者招募受疾病流行和严重程度、试验入选标准等多种因素影响[194] - 若产品候选药物出现严重不良事件或不可接受的副作用，公司可能放弃或限制开发[195] - 公司在非洲开展pociredir针对SCD患者的1b期临床试验，FDA可能不接受此类境外试验数据[203] - 产品获批后可能无法获得医疗界足够市场认可，影响产品收入和盈利[204] - 公司对产品潜在市场机会的评估基于行业和第三方数据，未独立验证，若数据不准，实际市场可能小于预期[205] - 公司无药品销售、营销和分销基础设施及经验，需自行或与第三方合作建立相关组织[206] - 建立自有销售、营销和分销能力存在风险，如招聘和培训成本高、可能导致产品推出延迟等[207] - 若与第三方合作进行销售、营销和分销服务，产品收入和盈利可能降低，且对第三方控制有限[208] - 公司面临来自全球各大制药和生物技术公司的激烈竞争[209] - 竞争对手可能开发出更安全、有效、方便或便宜的产品，或更快获得监管批准[213] - 2023年12月，FDA批准了用于治疗SCD的首款离体细胞基因疗法CASGEVY和LYFGENIA，CASGEVY还获批用于治疗输血依赖性β - 地中海贫血[213] - 许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、临床试验、监管审批和营销等方面拥有比公司更多的财务资源和专业知识[214] 税收抵免和亏损结转相关 - 截至2024年12月31日，公司有联邦净运营亏损结转额500万美元，可用于抵消未来应税收入且无到期日，但每年抵扣限额为年度应税收入的80%[174] - 截至2024年12月31日，公司有州净运营亏损结转额620万美元，2044年开始到期[174] - 截至2024年12月31日，公司有联邦孤儿药税收抵免220万美元，2044年开始到期[174] - 截至2024年12月31日，公司有联邦和州研发税收抵免结转额分别为30万美元和20万美元，2039年开始到期[174] - 2024年9月12日公司被视为发生所有权变更，此前产生的净运营亏损结转额和税收抵免受限且已冲销[175]

镰状细胞病（SCD）药物试验进展 - 镰状细胞病（SCD）的1b期PIONEER试验中，pociredir的12mg剂量组已完成16名患者入组，依从率超90%，并启动了20mg剂量组[2][4][5] - 公司计划在2025年第三季度初公布12mg剂量组的临床数据，2025年底公布20mg剂量组的数据[2][4][5] 财务数据关键指标变化 - 截至2025年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为2.266亿美元，较2024年12月31日的2.41亿美元减少1440万美元[2][12][15] - 2025年第一季度研发费用为1340万美元，较2024年同期的1980万美元减少640万美元[12][17] - 2025年第一季度一般及行政费用为700万美元，较2024年同期的1010万美元减少310万美元[12][17] - 2025年第一季度净亏损为1770万美元，较2024年同期的2690万美元有所收窄[12][17] - 基于当前运营计划，公司现有现金、现金等价物和有价证券至少可支撑到2027年[2][7] 新药申请计划 - 公司计划在2025年第四季度提交针对DBA的研究性新药申请（IND）[5] 公司人事变动 - 公司于2025年5月1日任命Dae Gon Ha博士为战略与业务发展高级副总裁[5] 学术成果发表 - 两篇摘要已被2025年欧洲血液学协会（EHA）大会接受，将于2025年5月15日在线发表[5]