文章核心观点 - AB Science公司宣布其新型合成小分子AB8939的临床前研究数据在bioRxiv平台发表 该分子具有独特的双重作用机制 能克服多重耐药性 对治疗难治性急性髓系白血病及其他癌症展现出潜力 目前正在进行I/II期临床试验 [1][2][3] 药物机制与临床前数据 - AB8939具有新颖的双重靶向作用机制：作为微管解聚剂结合β-微管蛋白上的秋水仙碱结合位点 导致细胞周期G2/M期阻滞和凋亡 同时作为ALDH抑制剂 有效抑制与癌症干细胞和耐药相关的ALDH1和ALDH2酶 [4] - 临床前数据显示AB8939具有强效且广谱的抗增殖活性 尤其对血液癌症细胞系效力显著 IC₅₀值在纳摩尔范围 [4] - AB8939能克服癌细胞的主要耐药机制：它不是P-糖蛋白外排泵的底物 因此在过表达P-gp的细胞中仍有效 并且在β3-微管蛋白高表达的细胞系中仍保持效力 [4] - 在临床前模型中 AB8939对包括阿糖胞苷和长春新碱在内的标准治疗药物耐药的AML患者原始细胞显示出高细胞毒性 [12] - 在阿糖胞苷耐药的AML小鼠模型中 AB8939治疗显著抑制肿瘤生长并提高存活率 在高风险AML患者来源异种移植模型中 AB8939单药有效 与阿扎胞苷联用可实现近乎完全的疾病清除且安全性可控 [12] - 在AML PDX模型中 AB8939有效根除了白血病干细胞 表明其可能降低疾病复发风险 [12] 临床开发进展 - AB8939目前正在一项针对难治性和复发性AML患者的I/II期临床试验中进行评估 公司近期已获监管批准启动该研究的第三阶段 将AB8939与维奈克拉联合用于治疗AML [5] - 临床试验第一阶段旨在确定AB8939在不同治疗周期中的最大耐受剂量 前两个阶段已完成 分别入组28名和13名患者 确定了连续治疗3天和14天后的MTD均为21.3 mg/m² [5][6] - 第三阶段将评估AB8939与维奈克拉联合连续治疗14天后的MTD [6] - 后续计划还包括第四阶段 将评估AB8939与维奈克拉及阿扎胞苷三药联合连续治疗14天后的MTD [13] 知识产权与监管地位 - AB8939由AB Science完全拥有知识产权 其成分及用于治疗AML的用途受到全球多国专利保护 包括欧洲、美国、中国、日本等 基本专利保护期至2026年 [7][8] - 一项针对治疗具有特定染色体异常AML的医用专利已提交申请 若获批准 对该AML亚群患者的保护期可延长至2044年 [9] - 除专利保护外 AB8939在许多国家有资格获得长达8年的监管数据保护 [9] - AB8939已获得欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局授予的AML孤儿药资格 分别在欧洲和美国提供自产品注册之日起10年和7年的市场独占期 [10] 公司背景与药物定位 - AB8939是针对难治性AML 尤其是具有复杂核型、MECOM重排和TP53突变等不良预后病例的有前景的候选药物 [3] - 其双重作用机制可同时靶向增殖的肿瘤细胞和静止的耐药干细胞 使其成为一种独特的治疗剂 [3] - AB Science是一家专注于研究和开发蛋白激酶抑制剂的制药公司 其项目主要针对医疗需求未得到满足的疾病 [17] - 公司的先导化合物马赛替尼已在兽药领域注册 并正在针对人类肿瘤学、神经性疾病、炎症性疾病和病毒性疾病进行开发 [18]