公司核心产品进展 - Denali Therapeutics 宣布其研究性新一代酶替代疗法 tividenofusp alfa (DNL310) 用于治疗亨特综合征的开放标签1/2期临床试验结果，已在《新英格兰医学杂志》2026年1月1日刊上发表 [1] - 美国食品药品监督管理局正在对 tividenofusp alfa 的生物制品许可申请进行优先审评，审评决定日期预计为2026年4月5日 [1] - tividenofusp alfa 由IDS酶与公司的TransportVehicle™平台融合而成，旨在穿越血脑屏障，治疗亨特综合征的神经系统和身体症状 [3][7] 临床数据与疗效 - 在1/2期研究中，治疗24周后，脑脊液中硫酸乙酰肝素平均水平较基线降低91%，至第153周维持降低92% [11] - 治疗24周后，93%的研究参与者脑脊液硫酸乙酰肝素水平达到未患亨特综合征儿童的范围 [11] - 治疗24周后，尿液硫酸乙酰肝素平均水平较基线降低88%，至第153周维持降低91% [11] - 治疗24周后，58%的参与者尿液硫酸乙酰肝素水平达到未患亨特综合征儿童的范围 [11] - 治疗49周后，血清神经丝轻链水平较基线降低21%，至第153周降低76%，85%的参与者水平达到未患亨特综合征儿童的范围 [11] - 临床结果包括24周后肝脏体积恢复正常，测试频率的听力阈值改善，以及大多数参与者在适应行为和认知测量方面获得技能提升 [11] 产品机制与平台技术 - tividenofusp alfa 有潜力成为首个FDA批准的、旨在治疗包括大脑在内的全身的酶替代疗法 [4] - 公司的TransportVehicle™平台旨在通过静脉给药后穿越血脑屏障，将抗体、酶和寡核苷酸等大型治疗分子递送至全身包括大脑 [10][12] - 在动物模型中，采用该平台设计的抗体和酶，其大脑暴露量比未采用该技术的类似抗体和酶高10至30倍以上 [12] - 在灵长类动物中，采用该平台设计的寡核苷酸，其大脑暴露量比未采用该技术的全身递送寡核苷酸高1000倍以上 [12] - 该平台基于工程化Fc结构域，可与转铁蛋白受体等特定天然转运受体结合，通过受体介导的转胞吞作用将药物递送至大脑 [12] 疾病背景与未满足需求 - 亨特综合征是一种由IDS酶缺乏引起的溶酶体贮积症，导致硫酸乙酰肝素等糖胺聚糖在全身细胞包括大脑中积累，造成进行性器官和组织损伤 [2][9] - 约三分之二的亨特综合征患者会出现进行性神经认知衰退 [2] - 当前的标准疗法无法穿越血脑屏障，因此无法解决疾病对认知能力和行为的影响 [2][9] 监管状态与开发计划 - tividenofusp alfa 已获得美国FDA授予的罕见儿科疾病认定、突破性疗法认定、快速通道认定和孤儿药认定 [3][7] - 欧洲药品管理局已授予 tividenofusp alfa 优先药物认定 [7] - 公司正在北美、南美和欧洲进行针对亨特综合征患者的2/3期COMPASS研究，以支持全球批准 [8] - COMPASS研究中，参与者按2:1随机分组，分别接受 tividenofusp alfa 或 idursulfase 治疗 [8]