文章核心观点 - Cassava Sciences公司宣布其阿尔茨海默病候选药物simufilam的两项III期临床试验（RETHINK-ALZ和REFOCUS-ALZ）的详细分析结果已在《Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》上发表 尽管试验未能达到预设的主要和次要终点 但探索性事后分析为特定亚组患者提供了潜在治疗差异的见解 公司已停止该阿尔茨海默病项目的开发 并将资源转向结节性硬化症相关癫痫的研发 [2][3][5] 临床试验结果总结 - 主要结果：RETHINK-ALZ和REFOCUS-ALZ两项III期研究均未达到预设的共主要终点、次要终点或探索性生物标志物终点 [1][2] - 试验规模：RETHINK-ALZ研究纳入了804名轻度至中度阿尔茨海默病患者 REFOCUS-ALZ研究纳入了1,125名患者 [3] - 研究设计：两项试验均为多中心、双盲、安慰剂对照、随机平行组研究 在美国、加拿大和亚洲的临床中心进行 [9] - 主要终点：预设的共主要终点是通过ADAS-Cog12量表和ADCS-ADL量表评估的从基线到双盲治疗期结束的认知和功能变化 [10] 探索性事后分析发现 - REFOCUS-ALZ轻度亚组：在预设的轻度亚组（MMSE评分21-27）中 100 mg剂量的simufilam与安慰剂相比 认知衰退更慢 差异出现在第4周以及第28、40、52和64周（名义显著性p值分别为0.01, 0.01, 0.02, 0.02, 0.02） 但此差异未在RETHINK-ALZ中复现 且在REFOCUS-ALZ第76周时不再明显（该时间点因研究提前终止有45%的数据缺失） [6] - 两项试验的轻度患者汇总分析：对两项试验中接受simufilam（100 mg）或安慰剂的轻度患者进行预设的52周汇总分析 显示在第4周和第28周存在潜在治疗组差异（名义显著性p < 0.01） 一项使用血浆p-tau181截断值≥67（所有患者中最高的一半）的探索性事后分析显示 在第4、28和40周认知衰退减缓存在差异（名义显著性p值分别为0.03, 0.001, 0.006） 第52周有趋势（p = 0.066） [6] - 生物标志物筛选问题：REFOCUS-ALZ中的一项淀粉样蛋白PET亚组研究显示 21%的参与者（160人中的33人）在基线时意外呈淀粉样蛋白阴性 表明缺乏阿尔茨海默病病理 这提示两项试验中用作入组标准的血浆p-tau181检测截断值不足以有效筛选出具有阿尔茨海默病病理的试验参与者 [6][7] 公司战略与未来方向 - 项目终止：公司已停止阿尔茨海默病项目的开发 且计划不再进行任何进一步投资 [3] - 研发重点转移：公司正在将研发重点转向结节性硬化症相关癫痫 计划与主要研究者合作启动一项概念验证研究 已获得2025年颁发的治疗方法专利并从耶鲁大学获得授权 [4][12] - 数据公开：公司出于对科学界的承诺 将详细试验数据通过权威期刊公开发表 旨在为该领域未来的研究提供基础 [4][8] 药物与公司背景 - 药物机制：Simufilam是一种在研的口服小分子药物 被认为可调节丝蛋白A的活性 该蛋白调节神经元发育的多个方面 [11][12] - 公司定位：Cassava Sciences是一家专注于开发中枢神经系统疾病新型疗法的生物技术公司 当前主要方向是结节性硬化症相关癫痫 [12]