核心观点 - 美国食品药品监督管理局就Pharming公司旗下药物Joenja®用于治疗4至11岁儿童APDS的补充新药申请发出了完整回复函，要求提供额外的儿科药代动力学数据和澄清一项生产批次测试的分析方法问题，导致该适应症的批准延迟 [1][2] - 公司认为可以解决回复函中提出的问题，计划与FDA密切合作，并请求召开A类会议，以确定重新提交申请的后续步骤，现有针对12岁及以上患者的批准不受影响 [3] - 此次监管行动不影响Joenja®在12岁及以上APDS患者中的现有批准，该药物是目前全球唯一针对该年龄组APDS的靶向疗法 [3][5][7] 监管进展与问题 - FDA发出的完整回复函主要关注两个问题：一是低体重儿科患者可能存在暴露不足的风险，要求提供额外的儿科药代动力学数据以重新评估拟议的儿科剂量并确认其暴露水平与已批准的成人及青少年方案相当；二是对生产批次测试中使用的一种分析方法提出了问题，要求提供额外数据和澄清 [2] - 该补充新药申请此前在2025年10月获得了FDA的优先审评资格，基于该药物可能为严重疾病的治疗带来显著改善 [5] - 公司计划请求与FDA召开A类会议，以解决回复函中的问题并确定重新提交的路径 [3] 药物临床数据与潜力 - 补充新药申请基于一项在4至11岁儿童中进行的开放标签、多国、单臂III期研究的积极数据，该研究显示治疗12周后，APDS的两个临床相关标志物得到改善：淋巴结病减少和初始B细胞增加，表明潜在的免疫缺陷得到纠正 [4] - 提交的数据还包括8个月治疗的安全性数据，所有治疗中出现的不良事件均为轻度至中度，无药物相关的严重不良事件，所有患者均完成了12周的治疗期 [4] - Joenja®是一种口服、选择性PI3Kδ抑制剂，通过抑制重要的细胞信使PIP3的产生来调节多种细胞功能，从而纠正APDS患者的免疫失调和缺陷 [7][8] - 目前全球尚无针对12岁以下儿童APDS的获批疗法，Joenja®有潜力满足这一未满足的医疗需求 [4][5] 疾病背景与市场 - 激活的磷酸肌醇3-激酶δ综合征是一种罕见的原发性免疫缺陷，于2013年首次被描述，全球患病率约为每百万人1至2人 [6] - APDS由PIK3CD或PIK3R1基因变异引起，导致PI3Kδ通路过度活跃，免疫细胞无法正常成熟和发挥功能，症状包括严重复发性鼻窦肺感染、淋巴组织增生、自身免疫和肠病 [6] - 由于症状与其他疾病相似，APDS患者常被误诊，诊断中位延迟时间长达7年，这种延迟可能导致永久性肺损伤和淋巴瘤等累积性损伤 [6] 公司药物开发管线 - Leniolisib是Joenja®的活性成分，目前已在美国、英国、澳大利亚和以色列获批用于治疗12岁及以上患者的APDS [7] - 该药物目前正在欧洲经济区、日本、加拿大等多个国家和地区接受针对APDS的监管审评 [8] - 公司还在进行两项针对APDS儿童的III期临床试验，以及两项针对伴有免疫失调的其他原发性免疫缺陷的II期临床试验 [8]