EMANATE 三期临床试验主要数据结果 - Rhythm Pharmaceuticals 宣布其全球三期临床试验 EMANATE 的四项子研究均未达到预设的主要终点[1] - 该试验旨在评估 setmelanotide 在患有罕见、MC4R 通路基因驱动型肥胖症患者中的疗效和安全性 试验包含针对 POMC/PCSK1 基因杂合子变异、LEPR 基因、SRC1 (NCOA1) 基因和 SH2B1 基因导致的肥胖患者的四项独立遗传学子研究 患者按1:1随机分组 接受 setmelanotide 或安慰剂治疗52周[2] 试验具体数据与分析 - 主要终点为治疗52周后 与安慰剂相比 患者BMI自基线变化的平均百分比差异 采用改良意向治疗人群分析并预设多重插补法处理缺失值和中止情况[3] - 根据预设主要终点分析（多重插补法） 四项子研究均未达到统计学显著性：POMC/PCSK1 杂合子患者 BMI 较安慰剂调整后降低 -4.3% (p=0.15, N=78)；LEPR 杂合子患者降低 -3.6% (p=0.94, N=23)；SRC1 (NCOA1) 患者降低 -4.0% (p=0.12, N=73)；SH2B1 患者降低 -1.7% (p=0.43, N=121)[5] - 根据事后分析（末次观察值结转法） 在 POMC/PCSK1 杂合子和 SRC1 子研究的改良意向治疗人群中 setmelanotide 在52周时实现了统计学显著且具有临床意义的BMI降低：POMC/PCSK1 杂合子患者最小二乘平均差异为 -5.5% (p=0.0010, n=78)；SRC1 患者为 -6.2% (p<0.0001, n=73)[3][5] - 根据对完成52周治疗的基因确认患者的事后分析 BMI降低更为显著：POMC/PCSK1 杂合子患者较安慰剂调整后降低 -9.7% (p=0.0002, n=41)；SRC1 患者降低 -8.0% (p=0.0158, n=29)[3][5] 公司管理层评论与后续计划 - 公司管理层对 EMANATE 子研究未达到主要终点表示失望 但对 POMC/PCSK1 杂合子和 SRC1 子研究的额外分析中显示的令人信服的信号感到鼓舞[2] - 这些结果提供了重要见解 有助于提高识别真正功能缺失变异的能力 并为下一代MC4R激动剂在罕见基因驱动型肥胖适应症中的开发提供信息[2] - 公司计划继续分析 EMANATE 数据集 并评估针对 SRC1 (NCOA1) 和 POMC 基因的潜在临床开发路径 涉及下一代MC4R激动剂 bivamelagon 和 RM-718[4] - 公司还将继续评估通过探索性二期 DAYBREAK 试验先前确定的基因和基因家族中MC4R激动作用的潜力 包括 SEMA3 家族、PHIP、TBX3 或 PLXNA 家族[6] 药物安全性概况与已获批适应症 - 在 EMANATE 试验中 未观察到 setmelanotide 新的安全性信号 其安全性与既往临床研究和商业经验一致[3] - 最常见的治疗中出现的不良事件包括皮肤色素沉着过度、注射部位反应、恶心、呕吐和头痛[3] - setmelanotide 是公司的主要产品 在美国已获FDA批准 用于降低2岁及以上因 Bardet-Biedl 综合征 或基因确认的 POMC（包括 PCSK1）或 LEPR 缺陷导致的综合征性或单基因性肥胖成人及儿科患者的超重体重并长期维持体重减轻[9] - 在欧盟和英国 setmelanotide 也已获授权 用于治疗与基因确认的BBS或基因确认的功能缺失双等位基因 POMC（包括 PCSK1）缺陷或双等位基因 LEPR 缺陷相关的肥胖和控制饥饿感[9][11] 公司背景与业务进展 - Rhythm Pharmaceuticals 是一家全球商业阶段的生物制药公司 专注于改变罕见神经内分泌疾病患者的生活[1][9] - 除 setmelanotide 外 公司正在推进 setmelanotide 在其他罕见疾病中的广泛临床开发计划 以及研究性MC4R激动剂 bivamelagon 和 RM-718 和用于治疗先天性高胰岛素血症的临床前小分子药物套件[9] - 公司计划于美国东部时间今天下午4:30举行电话会议讨论此次数据更新[4][7]