核心事件 - Denali Therapeutics Inc 宣布其合作伙伴武田制药已决定终止双方关于共同开发和商业化DNL593的合作协议 该决定基于战略考量 与疗效或安全性数据无关 公司将重新获得DNL593及其相关知识产权组合的完全控制权 [1] 产品与临床进展 - DNL593是一种研究性颗粒蛋白前体替代疗法 利用公司的蛋白质转运载体技术将颗粒蛋白前体跨血脑屏障递送至大脑 用于治疗颗粒蛋白前体基因突变相关的额颞叶痴呆 [1] - 公司对DNL593的科学原理和迄今产生的数据保持信心 计划独立推进该产品 预计在2026年底前报告正在进行的1/2期试验结果 [2] - 正在进行的DNL593 1/2期研究已完成入组 共有40名FTD-GRN患者参与 该研究的生物标志物结果等数据预计在2026年底前获得 [2] - 在健康志愿者中进行的1/2期研究A部分的初步结果显示 脑脊液中的颗粒蛋白前体水平呈剂量依赖性增加 表明DNL593实现了有效的大脑递送 该药物总体耐受性良好 迄今未出现显著的安全信号 [2] 技术平台 - Denali的转运载体平台是首个获得FDA批准的跨血脑屏障递送技术 该专有技术旨在通过静脉给药后跨越血脑屏障 有效地将抗体、酶和寡核苷酸等大型治疗分子递送至全身包括大脑 [2][4] - 该平台基于工程化的Fc结构域 可与转铁蛋白受体和CD98重链氨基酸转运蛋白等在血脑屏障上表达的特异性天然转运受体结合 通过受体介导的转胞吞作用将载体及其治疗载荷递送至大脑 [4] - 在动物模型中 采用该平台设计的抗体和酶 其大脑暴露量比未采用该技术的类似抗体和酶高出10至30倍以上 采用该平台设计的寡核苷酸 在灵长类动物中的大脑暴露量比未采用该技术的全身给药寡核苷酸高出1,000倍以上 [4] - 该平台已得到临床验证 目前有五个基于该平台的项目正处于临床开发阶段 [4] 疾病背景与市场机会 - 额颞叶痴呆是60岁以下人群中最常见的痴呆类型 颗粒蛋白前体基因突变导致PGRN蛋白水平降低 是FTD最常见的遗传原因之一 [3] - 目前尚无获批的药物可以阻止或减缓FTD或FTD-GRN的疾病进展 [2][3] - 公司的转运载体平台有潜力针对包括额颞叶痴呆在内的多种神经退行性疾病构建强大的产品管线 [2] 公司战略与前景 - Denali是一家生物技术公司 致力于利用其专有的转运载体平台开发能够跨越血脑屏障的新型生物疗法 [7] - 公司拥有经过临床验证的递送平台和处于各个开发阶段的治疗候选产品组合 其目标是为神经退行性疾病、溶酶体贮积症和其他严重疾病患者提供有效药物 [7] - 公司计划继续推进DNL593的临床开发 [6]