文章核心观点 Olema Oncology公司公布了其核心候选药物palazestrant（一种CERAN/SERD）与新型KAT6抑制剂OP-3136联合用药的临床前新数据 数据显示palazestrant通过完全招募辅抑制蛋白NCoR1实现完全雌激素受体拮抗 且与OP-3136联用显示出协同抗肿瘤活性 这为治疗ER+/HER2-乳腺癌 特别是解决转移性疾病的获得性耐药提供了强有力的生物学依据[1][2][5][7] 药物机制与临床前数据 - Palazestrant作用机制确认：在体外实验中 palazestrant被证实能完全招募辅抑制蛋白NCoR1 从而实现雌激素受体α的完全拮抗 完全阻断雌激素驱动的转录[3][5][6] - Palazestrant的差异化优势：在ESR1野生型和突变型模型中 palazestrant比选择性雌激素受体调节剂更有效地抑制ER调节基因和细胞周期基因 实现了对肿瘤细胞增殖的完全抑制 且无部分激动剂效应 这使其有望成为实现更深层、更一致的ER通路抑制的差异化内分泌疗法[3][6] - 联合用药的协同效应：在ER+/HER2-乳腺癌临床前模型中 OP-3136与palazestrant联用显示出协同抗肿瘤活性 其机制是通过抑制细胞周期和雌激素受体驱动的致癌信号通路[4][5] - 联合用药的基因调控优势：OP-3136与palazestrant联用 比单药或OP-3136与氟维司群联用 能更有效地下调与MYC、E2F和G2M相关的基因 并抑制与MTORC1信号传导相关的基因表达 表明靶向KAT6和ER-α可以抑制获得性耐药机制[12] 临床开发进展 - Palazestrant临床阶段：Palazestrant目前正在两项3期临床试验中进行评估 其单药治疗的3期OPERA-01试验的顶线数据预计在2026年秋季公布[2][5][9] - OP-3136临床阶段：OP-3136的IND申请已于2024年12月获美国FDA批准 目前正在进行的1期研究中招募患者[5][10] - 联合用药探索：公司正在进行的OP-3136的1期研究中继续探索其与palazestrant联合使用的潜力[2] 公司及药物背景 - 公司定位：Olema Oncology是一家临床阶段的生物制药公司 专注于发现、开发和商业化针对乳腺癌及其他疾病的靶向疗法[1][8] - Palazestrant药物属性：Palazestrant是一种新型、口服可用的CERAN和SERD双功能小分子药物 正在研究用于治疗复发性、局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌 已获美国FDA针对特定适应症的快速通道资格[8][9] - OP-3136药物属性：OP-3136是一种新型、口服可用的强效选择性KAT6抑制剂 KAT6是一个在乳腺癌和其他癌症中失调的表观遗传靶点[10]