文章核心观点 - 药明康德认为，对于靶向蛋白质降解剂这类复杂分子，早期端到端规划对于将具有生物潜力的项目转化为可开发的临床候选药物至关重要[1] 行业正从以化合物为中心转向以结果为导向，成功愈发依赖于在整个发现过程中整合科学与开发能力[2] 蛋白质降解剂开发的挑战 - 靶向蛋白质降解领域已超越实验概念，首款FDA批准的PROTAC已上市，更多项目进入临床开发阶段[3] - 异双功能降解剂分子结构复杂，通常包含三个设计元素，且常超出“类药五原则”化学空间[4] - 降解剂开发不同于传统小分子优化，早期表现良好的候选分子可能在后期暴露出合成路线长、产率低、纯化难、结晶性差、水溶性弱、渗透性有限或制剂限制等问题[5] - 降解剂的开发挑战不仅在于降解目标，连接子架构、分子柔性、溶解度、渗透性、合成、纯化和制剂都会影响候选物的推进[8] 整合型CRDMO模式的解决方案 - 应对复杂性的操作答案是整合，将开发思维引入发现阶段，让发现团队与工艺化学、分析开发、DMPK、制剂和生产团队在分子仍有调整空间时协同工作[6] - 整合型直接到生物学平台有助于创新者更早地连接化学与生物学，在候选分子锁定前加快关键决策的迭代，典型设计-合成-测试周期为2至3周[7][18] - 对于降解剂发现，这种整合具有决定性意义，因为连接子和连接点的决策通常需要快速迭代[9] - 整合型CRDMO模式有助于早期连接这些工作流，使每个阶段产生的见解得以延续，无需在后期重新发现[17] 并行CMC工作流与成功案例 - 并行CMC工作流允许工艺开发、杂质鉴定、分析方法开发、结晶、制剂和药品生产规划同步推进，从而更早解决相互关联的问题，为临床材料构建更可行的路径[10][19] - 药明康德通过一个案例展示了整合平台的价值：帮助客户开发一个复杂的靶向蛋白质降解剂[11] - 原始合成路线包含24步，总产率仅为0.3%[11] - 分子量约为800，口服生物利用度极低，仅为0.9%，主要归因于水溶性差[11] - 团队将合成路线从24步减少至16步，提高了分子的整体可生产性[13] - 制剂团队确定了优化的喷雾干燥固体分散体方法来解决溶解度和口服暴露量低的问题[13] - 项目团队在12个月内交付了首次人体给药临床试验材料，快速推进至IND申报[14] 端到端设计的必要性 - 靶向蛋白质降解剂不仅由效力定义，其连接子、结合元件、分子量、极性和构象柔性会同时影响降解活性、渗透性、溶解度、合成路线、杂质谱、制剂和可放大性[16] - 成功的整合开发策略从一开始就将分子设计与路线设计、可开发性评估、分析规划、制剂和生产连接起来，目标是基于生物活性以及能够可重复生产、有效制剂并推进至临床供应的证据来选择候选物[20]