核心观点 - Biogen公司宣布其靶向tau蛋白的研究性反义寡核苷酸(ASO)疗法dranersen在早期阿尔茨海默病患者的CELIA 2期研究中，取得了具有临床意义的疗效和稳健的生物标志物效应，提供了2期概念验证，公司计划推进该药物进入确证性3期开发[1] 临床疗效数据 - 总体疗效：Dranersen在所有研究剂量下于18个月时均显示出疗效，并在多个预设次要终点上表现一致[1] - 最佳剂量反应：每6个月鞘内注射60 mg剂量(n=60)在18个月时显示出最强的反应，与安慰剂组(n=115)相比，在多个认知和功能评估量表上显著减缓了临床衰退[1] - 临床痴呆评定量表总分(CDR-SB)减缓0.54分(26%)[1] - ADAS-Cog13评估减缓42%[1] - MMSE评估减缓50%[1] - 改良iADRS评估减缓30%[1] - ADCOMS评估减缓23%[1] - 其他剂量反应：与安慰剂相比，其他剂量方案也观察到临床效应[2] - 每6个月注射115 mg剂量(n=115)在CDR-SB上减缓衰退0.28分(14%)，在ADAS-Cog13上减缓32%，在MMSE上减缓34%，在改良iADRS上减缓29%，在ADCOMS上减缓21%[2] - 每3个月注射115 mg剂量(n=116)在CDR-SB上减缓衰退0.18分(9%)，在ADAS-Cog13上减缓29%，在MMSE上减缓38%，在改良iADRS上减缓18%，在ADCOMS上减缓7%[2] - 功能评估：在18个月时，所有剂量组在评估日常功能的ADCS-ADL-MCI量表上均未观察到与安慰剂的差异，但基于CDR-SB功能域评估的功能衰退减缓在所有研究剂量中均支持dranersen[2] 生物标志物与作用机制 - tau蛋白降低：Dranersen在所有研究剂量下均显示出对脑脊液(CSF)总tau蛋白的靶点结合和稳健降低，平均降低幅度达50–65%[5] - 脑部病理改善：在tau蛋白PET成像亚组研究(n=131)中，所有dranersen剂量在所有评估脑区均观察到基线水平的下降[5] - 机制独特性：Dranersen是首个在2期研究中，在所有剂量下均能同时降低CSF总tau和PET测量的脑部tau病理的靶向tau疗法[3][5]，其作用机制不同于其他tau降低方法，它靶向MAPT mRNA以减少所有tau亚型的产生，从而降低细胞内和细胞外的tau蛋白[3] 研究设计与安全性 - 研究设计：CELIA是一项全球性2期随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究，旨在评估dranersen在早期阿尔茨海默病患者中的疗效、安全性和耐受性，共入组416名未接受过抗淀粉样蛋白治疗的参与者[12] - 研究人群：参与者平均年龄68岁，51%为女性，60%被归类为轻度认知障碍，40%为轻度阿尔茨海默病痴呆，ApoE4携带者约占参与者的69%，其中23%为纯合子[7] - 安全性：Dranersen总体耐受性良好，在安慰剂对照期间，大多数发生不良事件的参与者经历的事件为轻度或中度，非严重，且未导致治疗中断或研究退出，最常见的不良事件是操作疼痛、腰椎穿刺后综合征和意识模糊状态[6] - 淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)：基于其靶向tau的作用机制，预计dranersen不会引起ARIA，CELIA研究结果与此预期一致[6] 公司行动与药物状态 - 开发计划：基于从1b期和2期研究中不断增长且一致的数据，Biogen计划推进dranersen进入确证性3期开发[1] - 药物属性：Dranersen是一种研究性反义寡核苷酸疗法，旨在靶向微管相关蛋白tau的mRNA以减少tau蛋白的产生[10] - 监管状态：美国食品药品监督管理局于2025年授予dranersen用于治疗阿尔茨海默病的快速通道资格[11] - 许可协议：Biogen于2019年12月行使了与Ionis Pharmaceuticals的许可选择权，获得了全球独家、需支付特许权使用费的许可，以开发和商业化由Ionis发现的dranersen[11]