文章核心观点 - 生物制药公司Denali Therapeutics宣布将在2024年2月4 - 9日于加州圣地亚哥举行的第20届WORLDSymposium™上展示其ETV开发项目tividenofusp alfa (DNL310)和DNL126 (ETV:SGSH)的相关数据 [1] 公司介绍 - Denali Therapeutics是一家生物制药公司，致力于开发一系列旨在穿越血脑屏障治疗神经退行性疾病和溶酶体贮积症的候选产品 [1][13] - 公司通过严格评估基因验证靶点、设计穿越血脑屏障的递送方式以及利用生物标志物指导开发来寻求新疗法 [13] 会议展示信息 DNL310和DNL126展示详情 - DNL310展示将包含MPS II正在进行的1/2期研究的两年临床结果新数据和之前展示过的生物标志物数据 [2] - DNL126将展示其在MPS IIIA小鼠模型临床前研究的数据 [2] 具体展示安排 - 2月7日上午9点，展示“Interim Analysis of a Phase 1/2 Study of Weekly Intravenous DNL310 (Brain - Penetrant Enzyme Replacement Therapy) in Mucopolysaccharidosis Type II” [2] - 2月7日下午3 - 5点，展示“Somatic Outcomes in a Phase 1/2 Study of Weekly Intravenous DNL310 (Brain - Penetrant Enzyme Replacement Therapy) in Mucopolysaccharidosis Type II (Poster 43)” [2] - 2月8日下午3 - 5点，展示“DNL310 Phase 1/2 Case Study Demonstrates Properties of Raw, Standard and Growth Scale Scores for Adaptive Behavior Scales (Poster 80)”等 [2] - 2月8日下午1点，展示“ETV:SGSH, a Brain - Penetrant Enzyme Transport Vehicle for SGSH, Improves Lysosomal and Microglial Morphology, Degeneration and Cognitive Behavior in MPS IIIA Mice” [2] 参与或赞助活动 - 2月6日下午5:15 - 7:30，参与“3rd Annual Robert J. Gorlin Symposium – Beyond the Blood Brain barrier: Strategies for Treating the CNS” [2] - 2月7日下午5:15 - 6:15，参与“From Prevailing to Pioneering – Current and Emerging Biomarkers in Neurodegenerative Lysosomal Diseases” [2] 疾病介绍 MPS II（Hunter综合征） - 是一种罕见遗传病，全球超2000人受影响，主要为男性，会导致行为、认知和身体症状，最终缩短寿命 [3] - 由iduronate - 2 - sulfatase (IDS)基因突变导致IDS酶缺乏引起，症状约2岁开始出现 [3] - 疾病特征是溶酶体中糖胺聚糖(GAGs)积累，现有标准酶替代疗法只能部分治疗身体症状，无法穿越血脑屏障 [3] MPS IIIA（Sanfilippo综合征A型） - 是一种罕见的遗传性溶酶体贮积病，会导致神经退行性病变 [9] - 是MPS III最常见类型，由基因缺陷导致N - sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH)酶活性降低引起，目前无获批治疗方法 [9] 产品介绍 tividenofusp alfa (DNL310) - 是一种研究性融合蛋白，由IDS与公司专有的ETV融合而成，可通过受体介导的转胞吞作用穿越血脑屏障进入大脑 [5] - 旨在广泛地将IDS递送至全身细胞和组织，包括大脑，以解决MPS II的行为、认知和身体表现 [6] - 2021年3月获美国FDA快速通道指定，2022年5月获欧洲药品管理局优先药物指定，尚未获任何卫生当局批准 [6] DNL126 (ETV:SGSH) - 是一种研究性静脉注射的ETV启用的N - sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH)替代疗法，旨在穿越血脑屏障治疗MPS IIIA [10] - 针对MPS IIIA的1/2期研究正在进行中 [10] 研究介绍 Phase 2/3 COMPASS研究 - 基于目前的临床和临床前数据，公司正在进行DNL310的2/3期COMPASS研究，预计招募54名有或无神经病变的MPS II患者 [7] - 参与者按2:1随机分配接受DNL310或idursulfase，A组为2 - 6岁有神经病变的儿童，B组为6 - 17岁无神经病变的儿童 [8] - 研究在北美、南美和欧洲全球范围内进行，完成正在进行的1/2期研究后，结合全球COMPASS研究的数据，旨在支持产品注册 [8] 技术平台介绍 - 公司的TV平台是一项专有技术，旨在静脉给药后有效将抗体、酶、蛋白质和寡核苷酸等大型治疗分子递送至血脑屏障另一侧 [11] - TV技术基于工程化Fc结构域，可结合血脑屏障上表达的特定天然转运受体，通过受体介导的转胞吞作用将治疗药物递送至大脑 [11] - 在动物模型中，采用TV技术的抗体和酶在大脑中的暴露量比未采用该技术的类似物高10 - 30倍以上，有助于提高治疗效果 [11][12]