文章核心观点 - Arvinas和辉瑞公布vepdegestrant与palbociclib联用的1b期组合队列更新临床数据，显示该联用方案在经多线治疗的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者中持续展现出令人鼓舞的临床活性，且安全性与此前报告一致 [1] 研究背景 - ARV - 471 - mBC - 101研究的1b期队列旨在评估vepdegestrant与palbociclib联用在46例经多线治疗的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性 [4] - 患者接受过中位四线既往治疗（转移情况下中位三线），87%曾接受细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂治疗，80%曾接受氟维司群治疗，78%曾接受化疗（转移情况下48%） [4] 治疗方案 - 患者每日口服vepdegestrant，剂量为180 mg（n = 2）、推荐的3期剂量（RP3D）200 mg（n = 21）、400 mg（n = 3）或500 mg（n = 20），同时每日口服125 mg palbociclib，持续21天，随后停药7天，以28天为一个周期 [5] 临床数据 临床获益率（CBR） - 所有剂量水平（n = 46）的CBR为63%（95% CI：47.5 - 76.8），ESR1突变患者的CBR为72%（n = 29；95% CI：52.8 - 87.3），野生型ESR1患者的CBR为53%（n = 15；95% CI：26.6 – 78.7） [7] - 200 mg RP3D剂量组（n = 21）的CBR为67%（95% CI：43.0 - 85.4），ESR1突变患者的CBR为79%（n = 14；95% CI：49.2 - 95.3），野生型ESR1患者的CBR为43%（n = 7；95% CI：9.9 - 81.6） [7] 客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR） - 基线时有可测量疾病的可评估患者（n = 31）的ORR为42%（95% CI：24.5 - 60.9），13例缓解者的中位DOR为14.6个月（95% CI：9.5 – 未达到） [8] - 200 mg RP3D剂量组（n = 15）的ORR为53%（95% CI：25.6 – 78.7） [8] - ESR1突变患者（n = 17）的ORR为47%（95% CI：23.0 - 72.2），200 mg RP3D剂量组（n = 10）的ORR为60%（95% CI：26.2 - 87.8） [8] - 野生型ESR1患者（n = 12）的ORR为42%（95% CI：15.2 - 72.3），200 mg RP3D剂量组（n = 5）的ORR为40%（95% CI：5.3 - 85.3） [8] 无进展生存期（PFS） - 所有剂量水平基于27例（59%）事件的中位PFS（mPFS）为11.2个月（95% CI：8.2 – 16.5），ESR1突变患者（n = 29）的mPFS为13.7个月（95% CI：8.2 - 未达到），野生型ESR1患者（n = 15）的mPFS为11.1个月（95% CI：2.8 - 19.3） [9] - 200 mg RP3D剂量组（n = 21）基于12例事件（57%）的mPFS为13.9个月（95% CI：8.1 - 未达到），ESR1突变患者（n = 14）的mPFS为13.9个月（95% CI：8.1 - 未达到），野生型ESR1患者（n = 7）的mPFS为11.2个月（95% CI：1.8 - 未达到） [9] 循环肿瘤DNA（ctDNA） - 探索性ctDNA分析发现，无论ESR1突变状态如何，一个治疗周期后所有剂量组的肿瘤分数均显著降低（中位变化，−98.9%），200 mg剂量组患者在第7个周期内突变ESR1 ctDNA水平持续显著下降 [10] 安全性 - vepdegestrant与palbociclib联用的安全性与此前报告一致，3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率≥10%的有中性粒细胞减少症（91%）和白细胞计数减少（15%），未报告5级TRAEs或发热性中性粒细胞减少症 [11] - 大多数4级中性粒细胞减少事件发生在治疗的第一个周期，按照处方标签减少palbociclib剂量后，3/4级中性粒细胞减少的发生率降低 [11] - 46例患者中有3例因中性粒细胞减少停用palbociclib，其中包括1例接受200 mg vepdegestrant RP3D加125 mg palbociclib治疗的患者 [11] 药物介绍 Vepdegestrant - 是一种研究性口服蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC®）雌激素受体（ER）降解剂，旨在利用人体天然蛋白质处理系统特异性靶向和降解雌激素受体 [1][2] - 由Arvinas和辉瑞共同开发，正在进行的3期VERITAC - 2试验的二线治疗中作为单药治疗进行评估，并在正在进行的3期VERITAC - 3试验的研究导入队列中与palbociclib联用进行一线治疗评估 [2] - 美国食品药品监督管理局（FDA）已授予其快速通道指定，作为单药治疗既往接受过内分泌治疗的成人ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌 [13] IBRANCE®（palbociclib） - 是一种口服CDK4和6抑制剂，是细胞周期的关键调节因子，可触发细胞进程 [14] - 在美国，IBRANCE是一种处方药，用于与芳香化酶抑制剂联合作为一线激素治疗，或与氟维司群联合用于激素治疗后疾病进展的成人HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌 [14] 公司介绍 Arvinas - 是一家临床阶段的生物技术公司，致力于通过发现、开发和商业化降解致病蛋白的疗法，改善患有使人衰弱和危及生命疾病的患者的生活 [22] - 拥有四个研究性临床阶段项目，包括用于治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的vepdegestrant等 [22] 辉瑞肿瘤学 - 处于癌症治疗新时代的前沿，其领先的产品组合和广泛的产品线包括三种核心作用机制，从多个角度攻击癌症，专注于为一些世界上最常见的癌症提供变革性疗法 [23] 辉瑞 - 应用科学和全球资源为人们带来疗法，致力于在医疗产品的发现、开发和制造中树立质量、安全和价值的标准，与医疗保健提供者、政府和当地社区合作，支持和扩大全球可靠、负担得起的医疗保健的可及性 [24][25]