核心观点 - MRT-6160 是一种针对 VAV1 的分子胶降解剂（MGD），在临床前研究中显示出抑制结肠炎疾病进展和结肠炎症的潜力，并降低了炎症性黏膜细胞因子和 IBD 相关基因的表达 [1][2][5] - MRT-6160 的 Phase 1 SAD/MAD 研究预计于 2024 年年中启动，Phase 1 临床数据预计在 2025 年第一季度公布 [1][3] - VAV1 是一个经过验证的治疗靶点，在自身免疫和炎症性疾病中具有显著的治疗潜力，但传统方法难以靶向 [3][5] 分组1：MRT-6160 的临床前研究结果 - MRT-6160 在小鼠 T 细胞转移性结肠炎模型中抑制了疾病进展，减少了结肠炎症和促炎细胞因子的产生 [6] - MRT-6160 介导的 VAV1 降解使疾病进展减少了 85%（P<0.0001），并降低了疾病活动指数（DAI）评分 [6] - 转录分析显示，MRT-6160 减少了结肠组织中与炎症性疾病相关的 T 细胞活化、Th17 分化、趋化因子和钙卫蛋白亚基基因的表达 [6] - MRT-6160 降低了 CD4+ T 细胞中 TNF 和 IL-17A 的表达，显示出优于抗 TNF 抗体的活性 [6] - 体外实验中，MRT-6160 在人类 PBMCs 中实现了浓度依赖性的 VAV1 降解，并抑制了 T 细胞受体介导的促炎细胞因子表达和增殖 [6] 分组2：VAV1 和 MRT-6160 的作用机制 - VAV1 是一种 Rho 家族鸟嘌呤核苷酸交换因子，是 T 细胞和 B 细胞受体下游的关键信号蛋白 [5] - VAV1 的表达仅限于血液和免疫细胞，包括 T 细胞和 B 细胞 [5] - 通过 MGD 靶向降解 VAV1 蛋白可以调节 T 细胞和 B 细胞受体介导的活性，减少细胞因子分泌 [5] - VAV1 导向的 MGD 在自身免疫性疾病的临床前模型中显示出潜在的治疗效果，可能适用于多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病和皮肤病等多种适应症 [5] 分组3：Monte Rosa Therapeutics 的公司背景 - Monte Rosa Therapeutics 是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发高度选择性的分子胶降解剂（MGD）药物，用于治疗肿瘤、自身免疫和炎症性疾病等领域 [8] - 公司的 QuEEN™ 发现引擎结合了 AI 引导的化学、多样化的化学库、结构生物学和蛋白质组学，以识别可降解的蛋白质靶点并设计具有前所未有的选择性的 MGD [8] - Monte Rosa 拥有行业领先的 MGD 管线，涵盖肿瘤、自身免疫和炎症性疾病等领域，并与罗氏合作开发针对癌症和神经系统疾病的 MGD [8] 分组4：未来计划与预期 - MRT-6160 的 IND 提交计划于 2024 年第二季度完成，Phase 1 SAD/MAD 研究预计于 2024 年年中启动 [3] - Phase 1 临床数据预计在 2025 年第一季度公布 [1] - 公司计划在 2025 年年中启动 MRT-6160 在溃疡性结肠炎和类风湿性关节炎等自身免疫/炎症性疾病中的概念验证（POC）研究 [9]