文章核心观点 - 临床阶段公司Sonnet BioTherapeutics宣布生成并体外表征两种含修饰重组人白介素 - 18（IL - 18BPR）的新药候选物SON - 1411和SON - 1400，结合专有FHAB平台有望用于肿瘤学和细胞疗法[1] 公司情况 - Sonnet BioTherapeutics是专注肿瘤学的生物技术公司，拥有创新单功能或双功能生物药物的专有平台FHAB，利用全人单链抗体片段结合人血清白蛋白运输到靶组织，可优化免疫调节生物药物的安全性和有效性，是增强多种大分子治疗类别药物的模块化构建基础[8] 药物研发背景 - IL - 18可调节先天和适应性免疫反应，与其他促炎细胞因子协同促进NK和T细胞产生干扰素 - γ，在动物模型中有抗肿瘤活性，但临床试验中治疗癌症疗效差，主要因肿瘤微环境中IL - 18结合蛋白（IL - 18BP）高共表达，其作为“诱饵受体”与IL - 18高亲和力结合，抑制IL - 18介导的肿瘤浸润淋巴细胞激活，因此有发现IL - 18变体组合物用于癌症治疗的潜力[2] 药物研发策略与结果 - 公司对重组IL - 18进行氨基酸修饰的策略基于文献综述、3D X射线晶体学结构和计算机建模分析，合成特定IL - 18变体序列并在CHO细胞培养或大肠杆菌中小规模制造，体外分析显示至少一种IL - 18变体与野生型IL - 18参考分子对IL - 18Rc的结合相当，同时与IL - 18BP的结合无或减少[3] 新药候选物介绍 SON - 1411 - 是候选免疫治疗重组药物，将取代SON - 1410，与SON - 1410区别在于IL - 18结构域经诱变修饰，保留与IL - 18受体结合同时抑制或消除与IL - 18结合蛋白结合，A10m3 scFv可在正常和肿瘤微环境酸性pH下结合，FHAB技术靶向肿瘤和淋巴组织，可节省剂量并改善IL - 18和IL - 12等免疫调节剂的安全性和有效性，白细胞介素 - 12可对多种癌症和病原体引发强大免疫反应，适用于非小细胞肺癌、黑色素瘤等多种癌症，旨在将IL - 18BPR和IL - 12递送至局部肿瘤组织，激活先天和适应性免疫细胞反应并增加肿瘤细胞上程序性死亡配体1的产生[7] SON - 1400 - 是单功能融合蛋白，包含与FHAB相连的相同IL - 18BPR结构域[1] 公司人员观点 - 公司创始人兼首席执行官Pankaj Mohan博士认为开发修饰的IL - 18是一项具有挑战性的科学成就，IL - 18与IL - 12协同结合有潜力成为肿瘤学和细胞疗法的重要治疗资产，这些新分子结合专有FHAB平台有望实现肿瘤靶向和更长半衰期，为这些肿瘤学候选药物商业化提供治疗窗口[4] - 公司首席科学官John Cini博士表示IL - 18BP对IL - 18的抑制机制使IL - 18临床应用的重要性重新凸显，公司开发的新型双功能细胞因子分子IL18BPR - FHAB - IL12包含独特IL18结构域，不与抑制剂IL - 18BP结合但保持IL - 18和IL - 12生物活性，其临床应用可能扩大癌症患者免疫治疗应用范围[5]