行业投资评级 - 行业评级为强于大市（维持评级）[1] 核心观点 - 4-1BB是肿瘤坏死因子受体超家族的关键成员，作为共刺激信号可增强T细胞抗肿瘤活性，第二代CAR-T技术已验证4-1BB CAR-T细胞具有更持久的杀伤能力[4][12] - 第一代4-1BB激动剂（如urelumab和utomilumab）因肝毒性限制剂量或疗效不佳而开发受阻，第二代双特异性抗体成为主要方向，但多数仍未能平衡疗效与安全性[4][16][21][23] - LBL-024和Givastomig作为新一代4-1BB双抗，通过结构优化（如弱化4-1BB亲和力）显著降低肝毒性，并展现出突破性疗效，有望改写4-1BB靶向治疗历史[4][54][64][78] - 创新药行业中长期看好，BD出海、数据催化和商业化放量将推动产业崛起，建议关注具备差异化管线和营收能力的公司[6] 行业专题总结 - 4-1BB机制：激活免疫细胞共刺激信号，增强CAR-T细胞持久性[4][12] - 第一代单抗问题：urelumab在≥1mg/kg时出现显著肝毒性（AST升高27%，ALT升高27%），安全剂量0.1mg/kg疗效有限；utomilumab虽无严重毒性，但疗效不足（ORR仅3.8%）[16][21][23] - 第二代双抗设计：多以PD-1/PD-L1为搭档靶点，结构包括1+1（如BNT311、IBI319）和2+2（如ABL503、LBL-024），4-1BB亲和力差异显著（KD范围0.15nM至394nM）[4][33][34] - 代表性双抗进展： - BNT311（1+1结构）单药ORR仅12.5%，联合治疗肝毒性达13.3%，已终止开发[4][37][39] - IBI319（1+1结构，4-1BB亲和力394nM）安全性良好但疗效微弱（ORR极低）[4][40][42] - LBL-024（2+2结构，4-1BB亲和力146nM）在25mg/kg未达最大耐受剂量，3级以上肝毒性仅1.7%，联合治疗1L EP-NEC的ORR达75%（历史标准化疗ORR约50%），计划2026年第三季度递交BLA[4][54][64][68] - Givastomig（靶向CLDN18.2和4-1BB）后线胃癌ORR达16%，联合方案1L胃癌ORR达71%，且无显著肝毒性[4][78][80][83] 创新药投资策略总结 - 近期行业事件： - 默沙东以92亿美元收购Cidara，获得流感预防药物CD388[6][105] - 辉瑞收购Metsera，获得GLP-1激动剂MET-097i（安慰剂校正体重下降11.3%）和胰淀素类似物MET-233i[6][107][108] - 百利天恒BL-B01D1在食管鳞癌III期达到PFS和OS双终点，鼻咽癌适应症上市申请获受理[6][110][112] - 行情回顾：个股分化加剧，百济神州、百利天恒等因业绩或临床进展走出独立行情；H股受美联储政策影响较大[6][92][94][96][99] - 投资建议：聚焦具备BD兑现预期和商业化能力的公司，如康方生物、百济神州、维立志博等[6]