报告行业投资评级 - 推荐 维持评级 [4] 报告的核心观点 - 小核酸药物通过靶向INHBE和ALK7等基因，在减肥领域展现出“减脂不减肌”的差异化优势，有望成为继GLP-1类药物后的下一个突破口 [1][12][21] - 小核酸药物与GLP-1类药物机制互补，联合或序贯使用可增强减重效果并防止体重反弹，形成“黄金搭档” [2][29][44] - 全球制药巨头（如礼来、诺和诺德）已通过巨额合作布局小核酸减肥疗法，中国药企的研发进度几乎与国际同步 [2][3][47][49] 根据相关目录分别进行总结 1 肥胖治疗存在未被满足的需求，小核酸药物有望破局 - GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽和替尔泊肽）减重效果卓越，能降低体重15%以上，但存在停药后超过80%的体重反弹率、伴随25%～40%的肌肉流失以及胃肠道副作用等痛点 [12][15] - 小核酸药物走不同路径，直接在基因层面干预脂肪代谢关键靶点（如INHBE和ALK7），从源头“关闭”脂肪生产，具有源头沉默、超长效、机制互补的优势 [15][21] - 人类遗传学研究表明，INHBE或ALK7功能缺失的携带者往往有更低的腰臀比和更少的内脏脂肪，但整体BMI可能无显著降低，这为靶向这些基因的疗法提供了依据 [18] 2 Arrowhead和Wave life初步展现小核酸药物的减肥潜质 2.1 Arrowhead公布2个小核酸药物的减肥数据 - ARO-INHBE：在400mg剂量组能降低血清中高达85%的Activin E，实现精准减脂，脂肪平均减少9.9%，肝脏脂肪减少幅度高达38.6%，同时瘦体重增加3.6% [1][22] - ARO-INHBE：重复剂量治疗可使安慰剂调整后的内脏脂肪平均减少至15.6% [27] - ARO-INHBE联合疗法：与礼来的替尔泊肽联用，在肥胖合并2型糖尿病患者中，4个月内实现9.4%的减重，速度快于替尔泊肽单药组的4.8% [29] - ARO-ALK7：单次注射后，在200mg剂量组使ALK7 mRNA水平平均降低高达88%，以安慰剂为对照调整后的内脏脂肪量降幅高达14.1% [1][33] 2.2 Wave life核心资产WVE-007具备颠覆性潜力 - WVE-007初步数据：单剂量240mg给药3个月后，内脏脂肪下降9.4%（p=0.02），总体脂肪降低4.5%，瘦体重增加3.2%（p=0.01） [2][38] - 市场反应：2025年12月8日数据公布后，Wave公司股价当日涨幅高达147.3% [37] - 与GLP-1的协同：临床前小鼠模型显示，WVE-007与司美格鲁肽联用可使减重效果翻倍；在停用司美格鲁肽后序贯使用WVE-007，能有效抑制体重反弹 [44] - 后续计划：2026年第一季度将读出240mg组6个月及400mg组3个月数据，第二季度将读出400mg组6个月及600mg组3个月数据，并正在规划II期临床试验 [46] 3 投资建议 - 小核酸减重疗法已进入临床探索阶段，主要靶点为INHBE和ALK7，布局企业包括Arrowhead、Wave life、Alnylam及多家中国公司 [47] - 中国药企布局： - 恒瑞医药靶向INHBE的HRS-5817处于一期临床 [3][47] - 信达生物已递交INHBE靶点小核酸药物专利，未来可能与其GLP-1产品玛氏度肽进行联合或序贯治疗 [3][47] - 中国生物制药收购赫吉亚获得长效小核酸药物HJY-10，有望在2026年进入临床阶段 [3][47] - 巨头合作动态： - 2025年11月，礼来以12亿美金与圣因生物合作，推进代谢性疾病RNAi药物开发 [2][49] - 2024年9月，礼来以10亿美金投资HAYA的lncRNA平台，开发肥胖相关药物 [2][49] - 2025年8月，诺和诺德与Replicate Bioscience达成5.5亿美元协议，共同开发针对肥胖等疾病的新型疗法 [2][49] - 报告建议重点关注布局减肥靶点的小核酸公司，包括恒瑞医药、成都先导、中国生物制药、华东医药、信立泰、康哲药业、信达生物和东阳光药等 [3][50]