报告行业投资评级 - 报告未明确给出行业投资评级 [1] 报告核心观点 - 2026年初以来，核酸药物领域BD频出，全球及中国重磅催化剂不断，科研成果精彩纷呈 [2] - siRNA在调控血脂方面疗效显著，心血管领域是siRNA药物探索最为深入的慢病领域之一 [2] - 核酸药物的肝外递送仍是重大挑战，基于肽、抗体、脂质的寡核苷酸CNS递送正持续突破 [2] - 基于AI优化脂质纳米颗粒并进行核酸药物的递送是新兴探索方向 [2] 根据相关目录分别总结 1. 靶向Lp(a)的新兴疗法：降低心血管风险的前沿进展 - Lp(a)是一种由遗传决定的脂蛋白颗粒，其水平升高与动脉粥样硬化性心血管疾病和钙化性主动脉瓣狭窄独立相关 [5] - 目前尚无专门降低Lp(a)或被证实可减少心血管事件的药物疗法获批 [5] - 现有降脂疗法对Lp(a)影响有限：PCSK9抑制剂可降低20-30%，英克司兰降低20-25%，烟酸降低约25%，而脂蛋白血浆置换可显著降低约70%但具有侵入性 [10] - 新兴疗法如ASO（如pelacarsen）、siRNA（如olpasiran、lepodisiran和zerlasiran）及口服小分子抑制剂（如muvalaplin）可使Lp(a)浓度降低80%-90%，部分实现近乎完全抑制 [5][11] - 遗传和模型证据表明，要获得显著心血管益处，Lp(a)水平至少需绝对降低50mg/dL [5] - 多项关键三期临床试验正在进行中，例如pelacarsen的Lp(a)HORIZON试验（预计2026年完成）、olpasiran的OCEAN(a)试验（预计2026年完成）和lepodisiran的ACCLAIM-Lp(a)试验（预计2029年完成） [15][17] 2. 小干扰RNA疗法治疗高甘油三酯血症和混合性血脂异常的疗效与安全性 - 一项纳入8项RCT、涉及2671名受试者的荟萃分析显示，siRNA疗法可显著降低甘油三酯，均值差为-52% [19] - 靶向ANGPTL3的siRNA可显著降低甘油三酯水平（均值差：-50.8%），靶向APOC3的siRNA也可显著降低甘油三酯水平（均值差：-53.6%） [19] - siRNA疗法可显著降低非高密度脂蛋白胆固醇（均值差：-21.9%）、极低密度脂蛋白胆固醇（均值差：-49.5%）、载脂蛋白B（均值差：-12.6%）和残粒胆固醇（均值差：-64.8%） [19] - 靶向ANGPTL3的疗法可显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平（均值差：-13.2%），而靶向APOC3的疗法对LDL-C无显著影响 [19] - 靶向APOC3的疗法可显著升高高密度脂蛋白胆固醇水平（均值差：40.9%），而靶向ANGPTL3的疗法则降低HDL-C水平（均值差：-20.2%） [20] - siRNA疗法组与安慰剂组的不良事件发生风险无显著差异（相对风险：1.02） [20] 3. 用于改善寡核苷酸疗法向中枢神经系统递送的生物偶联物 - 寡核苷酸向CNS递送面临分子层面（易降解、内体逃逸效率低）、生理层面（血脑屏障限制）和转化应用层面（鞘内注射侵入性、成本高昂）的挑战 [22][23] - 基于肽的递送策略：利用细胞穿透肽或受体靶向肽（如靶向TfR、LDL受体、黑素转铁蛋白）通过共价缀合改善递送，并通过工程化改造（如调节电荷长度、引入非天然氨基酸、使用内体逃逸肽）进行优化 [25][26][27][29][30][31] - 基于抗体的递送策略：抗体-寡核苷酸缀合物结合了抗体的精准性和寡核苷酸的基因调控能力，常用靶点包括转铁蛋白受体和突触结合蛋白2，并通过抗体形式优化、多特异靶向性设计、亲和力及药物-抗体比优化进行工程化改造 [36][40][42][43][44] - 基于脂质的递送策略：通过共价缀合（如胆固醇、脂肪酸）或非共价复合（脂质体、脂质纳米粒）增强寡核苷酸与血浆蛋白结合及膜相互作用，脂质工程化改造可优化疏水性和极性以平衡膜亲和力与药代动力学 [47][48][52] - 这些递送策略已在多种CNS疾病临床前模型中取得进展，包括脊髓性肌萎缩症、帕金森病、阿尔兹海默症、缺血性脑卒中、多发性硬化症、亨廷顿病及神经性疼痛 [34][35][45][46][50][51][54] 4. 1型肌强直性营养不良的抗体-寡核苷酸偶联药物 - 1型肌强直性营养不良由DMPK基因三核苷酸重复序列扩增所致，目前尚无获批治疗药物 [57] - del-desiran（AOC1001）是诺华120亿美元收购Avidity后获得的一款抗体-寡核苷酸偶联药物，由靶向转铁蛋白受体1的单抗与靶向DMPK mRNA的siRNA偶联而成 [2][58] - 临床前研究表明，该AOC在动物模型中向横纹肌组织的递药浓度是未偶联siRNA的15倍 [58] - 一项1/2期多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验显示，del-desiran可递送至肌肉组织，并显著降低DMPK mRNA [2][58] 5. LUMI-lab：一款基础模型驱动的自主化平台，助力mRNA递送用可电离脂质的设计和发现 - LUMI-lab是一款高效、数据利用率高的分子自主发现与优化平台 [2] - 该平台自主合成并筛选了1700余种脂质纳米颗粒，筛选出在人支气管细胞中具有增强型mRNA转染效能的可电离脂质 [2] - 研究发现溴化脂质尾基是提升mRNA递送效率的关键结构特征 [2] 6. 优化脂质纳米颗粒用于mRNA和siRNA的共递送，用于难治性肝癌 - 一项研究开发了一种机器学习辅助优化的脂质纳米颗粒，用于协同递送p53 mRNA和Nrf2 siRNA，以逆转索拉非尼耐药 [2] - 在索拉非尼耐药HCC小鼠模型中，该靶向LNP显著抑制了肿瘤生长，验证了其强效抗肿瘤作用 [2] - 以上研究凸显了人工智能驱动的机器人系统在推动下一代RNA递送技术发展中的潜力 [2]