报告行业投资评级 - 投资评级为“看好”，并维持此评级 [11] 报告核心观点 - 以Revolution原研的Daraxonrasib为代表的新一代Pan-RAS分子胶药物，有望克服传统KRAS G12C抑制剂的耐药机制，广谱抑制多种RAS突变及野生型，临床数据优异，正引领泛RAS靶向治疗迎来奇点时刻 [4][7] - 全球已有7款Pan-RAS分子胶药物进入临床阶段，随着先导药物Daraxonrasib的成药性得到验证，行业研发热度持续攀升，后续同骨架药物中有望出现me too甚至me better产品 [9][77][99] 根据相关目录分别进行总结 RAS靶点概述与KRAS G12C抑制剂发展 - RAS基因家族（KRAS、NRAS、HRAS）是人类癌症中最常突变的基因家族，其编码的蛋白作为“分子开关”调控细胞生长、增殖等关键功能 [18] - KRAS突变频率最高，其中G12、G13、Q61是常见突变热点，在不同癌种中分布有差异，例如胰腺癌和结直肠癌以G12D为主，肺腺癌则以G12C最多见 [21] - 针对KRAS G12C突变的第一代抑制剂（如安进的索托拉西布）通过结合Switch-II口袋，将KRAS锁死在“OFF”状态，率先打破了该靶点的“不可成药性” [23][26] - 截至2026年5月，全球有6款KRAS G12C抑制剂上市，另有5款位于临床III期，主要适应症为非小细胞肺癌、结直肠癌及胰腺癌 [29] - 在非小细胞肺癌的二线及以上治疗中，KRAS G12C抑制剂已确立标准治疗地位，客观缓解率约40%-50%，中位无进展生存期约8个月，中位总生存期约15个月 [34] KRAS G12C抑制剂的局限性与耐药机制 - KRAS G12C抑制剂在结直肠癌中单药疗效有限，客观缓解率约19%-23%，中位无进展生存期约5.5-5.6个月 [37] - 在结直肠癌中，KRAS G12C抑制剂与西妥昔单抗（EGFR单抗）联合治疗可显著提升疗效，客观缓解率提升至45%-50%，中位无进展生存期提升至6.9-7.5个月，这揭示了上游受体酪氨酸激酶反馈激活是重要耐药机制之一 [38][42] - 在胰腺癌中，KRAS G12C抑制剂的开发整体进展缓慢，部分产品因疗效不足及安全性问题已放弃该适应症的开发 [43] - RAS通路耐药机制繁杂，包括原发性耐药和获得性耐药，获得性耐药中超过50%涉及RAS/MAPK通路的新发突变，分为靶内突变和靶外突变 [47][52] - 几乎所有使用KRAS G12C抑制剂的患者最终均会产生耐药，这推动了新一代能克服耐药、覆盖更广突变谱的RAS抑制剂的研发 [7][54] Pan-RAS分子胶药物的突破与竞争格局 - Revolution Medicines原研的Daraxonrasib是一种pan-RAS(ON)分子胶，通过同时结合亲环蛋白A与活性状态RAS蛋白，形成稳定三元复合物，广谱抑制KRAS/NRAS/HRAS的多种突变及野生型 [8][64] - 在经治转移性胰腺导管腺癌的I/II期试验中，Daraxonrasib二线治疗患者客观缓解率达35%，中位无进展生存期为8.5个月，中位总生存期为13.1个月；所有RAS突变亚组中位总生存期达15.6个月 [8][72] - 其III期试验顶线数据显示，二线治疗胰腺导管腺癌患者的中位总生存期达13.2个月，显著优于化疗组的6.7个月，风险比为0.40 [76] - 截至2026年5月，全球共有7款Pan-RAS抑制剂进入临床，包括贝达药业的BPI-572270、劲方医药的GFH276、嘉越医药/Erasca的JYP0015（ERAS-0015）等 [9][77] - ERAS-0015在早期临床中显示出潜力，在非小细胞肺癌二线及以上治疗患者中，客观缓解率达62%；在胰腺癌二线治疗患者中，客观缓解率达40% [81] - GFH276在临床前多瘤种动物模型中显示，低剂量（3 mg/kg QD）即可实现优于或类似先导药物的肿瘤生长抑制效果，并与西妥昔单抗、化疗或PD-1单抗联用显示出协同增效前景 [89][90] - 已进入临床的Pan-RAS分子胶在药物结构设计上均与Daraxonrasib类似，若先导药物成功上市，后续品种有望跑出me too甚至me better产品 [99]