肌酸转运蛋白CRT的结构与功能研究 - 肌酸（creatine）是人体能量代谢的核心分子，在肌肉和脑组织中作为"能量缓冲剂"，尤其在高强度神经元活动中快速补充ATP以维持大脑功能 [2] - 肌酸转运蛋白CRT（SLC6A8）负责将肌酸转运至细胞内，其遗传突变会导致X连锁肌酸转运蛋白缺陷（CTD），表现为智力障碍、癫痫、自闭症等神经发育异常 [2] - 化合物RGX-202通过竞争性抑制CRT功能，已进入II期临床试验用于诱导肿瘤细胞凋亡并抑制结直肠癌生长 [2] CRT的分子机制解析 - 研究首次报道人源CRT在apo状态、底物结合状态及抑制剂RGX-202结合状态下的冷冻电镜结构，结合分子动力学模拟揭示构象变化机制 [3][5] - 肌酸转运过程分为三步：向外开放构象结合→Na+/Cl-介导的向内封闭构象→内向开放构象释放至胞质，Cl-在整个过程中保持保守位置 [5] - 抑制剂RGX-202直接竞争肌酸结合位点阻断CRT功能，结构研究为CTD治疗药物开发提供原子层面理论依据 [5][6] 研究团队与资助 - 中国科学院上海有机化学研究所、北京大学定量生物学中心及上海科技大学联合完成，研究成果发表于《Cell Discovery》 [6] - 工作获得上海市基础研究、上海市老龄化研究重点实验室和上海浦江计划资助 [6]