铜死亡机制研究 - 铜死亡是一种新发现的程序性细胞死亡方式，由铜离子过载导致线粒体三羧酸循环关键酶（如DLAT）脂酰化修饰紊乱，引发线粒体功能障碍和蛋白质毒性应激 [1] - 铜在生命活动中必不可少，但细胞内铜离子浓度超过阈值时会变得有毒，导致细胞死亡 [1] 髓母细胞瘤治疗新发现 - 髓母细胞瘤是儿童最常见的脑部恶性肿瘤之一，group-3亚型预后最差，超过半数患者在5年后未能实现无进展生存 [4] - group-3髓母细胞瘤中常见MYC基因扩增或过表达，与不良预后相关 [4] - 研究发现IDH1使group-3髓母细胞瘤对铜死亡敏感，为治疗提供新思路 [2] 关键分子机制 - group-3髓母细胞瘤中DLAT表达上调，由c-MYC诱导，抑制DLAT可降低三羧酸循环代谢和谷胱甘肽合成 [4] - IDH1在group-3髓母细胞瘤中表达上调，抑制IDH1可降低c-MYC及其下游DLAT水平 [5] - DLAT是铜死亡核心调控因子，其表达与铜死亡敏感性增加相关 [5] 潜在治疗手段 - 铜离子载体elesclomol能穿透血脑屏障，在group-3髓母细胞瘤动物模型中抑制肿瘤生长 [5] - elesclomol对group-3髓母细胞瘤在体外和体内均有毒性作用 [6] - 研究揭示了IDH1/c-MYC依赖的脆弱性，可通过铜死亡靶向杀死group-3髓母细胞瘤 [9]