阿尔茨海默病研究进展 - 阿尔茨海默病(AD)以β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积、神经元缺失和小胶质细胞异常增生为特征，导致进行性记忆丧失和认知障碍 [2] - 小胶质细胞活化的时变动态在AD发展中起关键作用，恢复或维持小胶质细胞稳态成为有前景的治疗策略 [2] - 跨膜蛋白119(TMEM119)是小胶质细胞稳态标志物，但其在AD病理条件下的作用尚未充分研究 [2] TMEM119的作用机制 - TMEM119能与Aβ寡聚体结合并招募LRP1，形成"三元复合物"促进Aβ降解 [4] - Aβ沉积会导致小胶质细胞TMEM119表达水平降低，且与小鼠AD病程进展正相关 [4] - 缺失TMEM119会加速小胶质细胞向疾病相关状态转化 [4] - 过表达TMEM119可增强小胶质细胞吞噬活性 [4] - 与TREM2相比，TMEM119在AD小鼠中表现独特：TREM2缺失阻断小胶质细胞向DAM stage2转化，而TMEM119缺失则加速向DAM stage1转变 [4][5] 潜在治疗方案 - 两种小分子化合物Kartogenin和SRI-011381能通过增强TMEM119表达改善中期AD小鼠认知功能 [4] - 虽然候选化合物仍需进一步优化，但TMEM119靶点已展现出显著临床转化潜力 [5] - 基于恢复小胶质细胞稳态的创新治疗策略，有望为AD治疗开辟全新途径 [5] 研究意义 - 首次系统阐明TMEM119在维持小胶质细胞稳态及调控AD进程中的核心作用机制 [3][5] - 人类AD进展缓慢且影响因素复杂，而小鼠模型采用加速病程方式，导致TMEM119模式存在差异 [5] - 对TMEM119的深入研究能揭示临床前和临床阶段小胶质细胞功能与AD病理的深层次关系 [5]