免疫检查点阻断疗法现状 - 抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法已彻底改变癌症治疗格局，全球上市十余种相关药物，覆盖70余种癌症[2] - 但多数癌症患者对ICB疗法无响应或快速产生耐药性，疗效取决于树突状细胞（DC）介导的抗原呈递和T细胞激活机制[2] STAT5与STAT3平衡机制发现 - 密歇根大学团队在Nature发表研究，证实STAT5与STAT3的平衡关系直接塑造树突状细胞功能及肿瘤免疫反应[3] - STAT3在肿瘤微环境（TME）中常被激活，抑制DC成熟并阻碍T细胞迁移，而STAT5在GM-CSF等刺激下发挥抗肿瘤免疫作用[7] - 单细胞RNA测序显示DC1中STAT5/STAT3通路与ICB疗法临床结局显著相关，STAT3敲除可激活DC1并增强T细胞免疫[8] PROTAC降解剂开发突破 - 研究团队开发靶向STAT3的PROTAC降解剂SD-36和SD-2301，其中SD-2301能高效降解STAT3并重编程DC转录网络[9] - 动物实验表明SD-2301单药对晚期肿瘤及ICB耐药肿瘤均有效且无毒性，通过恢复STAT5/STAT3平衡实现治疗敏感化[9] 研究价值与行业影响 - 首次揭示ICB疗法通过重塑DC内STAT5/STAT3动态平衡激活T细胞免疫，为联合疗法提供新靶点[10] - PROTAC降解剂技术开辟肿瘤免疫治疗新路径，尤其针对现有ICB疗法无响应患者群体具有转化潜力[3][9]