研究背景与意义 - 活体动物体内精确控制蛋白质激活的通用策略对蛋白质功能增益研究至关重要[1] - 现有技术依赖复杂蛋白质构建体设计，可能改变目标蛋白质的天然功能和相互作用[4] - 生物正交断键反应(BCR)与遗传密码扩展(GCE)技术结合，可利用非天然氨基酸暂时掩蔽目标蛋白活性位点[4] 技术突破 - 开发CAGE-Prox vivo策略，通过引入反式环辛烯-酪氨酸(TCOY)暂时关闭蛋白功能，再通过小分子诱导恢复活性[7] - 利用机器学习流程进化出能精准识别TCOY的氨酰-tRNA合成酶突变体(PylRS)[7][10] - 采用3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪(Me2Tz)触发TCOY的生物正交剪切反应释放天然酪氨酸[10] 技术优势 - 体内操作无需紫外线，穿透深层组织[10] - 靶向递送与化学激活双重精准控制[10] - 通用平台可精准调控酶活性、蛋白质互作、抗体功能等[10] 应用场景 - 精准杀伤肿瘤细胞：通过EGF-PA靶向递送失活LF，Me2Tz激活后诱导肿瘤细胞凋亡[9] - 定向激活肿瘤细胞焦亡：重新激活LF触发Caspase3/8级联反应切割GSDME[11] - 构建更安全双特异性抗体：TCOY修饰抗CD3抗体避免细胞因子风暴，提高安全性[11] 研究意义 - 为活体条件下时间分辨生物学研究和按需治疗干预提供通用平台[13] - 实现活体动物中按需激活蛋白质及调控蛋白-蛋白相互作用[13]