核心观点 - 生成式AI设计的口服ENPP1抑制剂ISM5939成为实体瘤下一代STING调节剂，规避传统STING激动剂的全身毒性等问题 [1][4] - ISM5939通过AI平台PandaOmics和Chemistry42设计，临床前模型显示高效安全调控STING通路 [4][36] - 生成式AI显著缩短药物研发周期，仅用3个月完成从靶点到苗头化合物设计 [9] AI驱动药物研发 - 英矽智能2024年以来在Nature子刊发表3篇AI驱动药物研发论文，累计达4篇 [6][21] - AI靶点发现平台PandaOmics分析数万份肿瘤多组学数据锁定ENPP1靶点 [8] - 生成式AI平台Chemistry42设计ISM5939，同步优化活性(IC50 0.63nM)、选择性(ENPP2/3抑制<1/15000)、口服生物利用度(F>30%)及安全性 [9] ISM5939临床前数据 - 单药效果：口服后肿瘤内cGAMP水平提升，细胞毒性T细胞浸润增加，无细胞因子风暴 [12] - 协同效应：联合PD-1抑制剂增强T细胞活性，联合化疗增加cGAMP积累，联合PARP抑制剂强化STING通路激活 [14] - 安全性：对比传统STING激动剂，未诱发促炎细胞因子或效应T细胞死亡 [15] - 机制：抑制ENPP1阻断cGAMP降解，逆转免疫细胞"荒漠化"，覆盖8种实体瘤类型 [13] 其他AI研发成果 - TNIK抑制剂INS018-055：18个月完成从靶点发现到临床前候选，抗纤维化且抗炎，完成两项1期试验 [24][25] - PHD抑制剂ISM012-042：肠道限制性设计，修复肠黏膜屏障，剂量低于美沙拉嗪标准疗法 [27] - KRAS抑制剂ISM061-018-2：量子计算+AI设计，泛RAS抑制活性，覆盖6种突变型 [29][30] - 冠状病毒抑制剂ISM3312：广谱抑制新冠病毒主蛋白酶，对耐药突变有效 [33] 商业化进展 - ISM5939于2024年11月获FDA临床试验许可 [16] - ISM012-042完成中国和澳大利亚的IBD治疗1期临床试验 [27]