血脑屏障与药物递送挑战 - 血脑屏障仅允许特定分子进入大脑，严重限制中枢神经系统疾病治疗药物的递送[1] - 当前生物大分子药物在脑内浓度通常低于血浆浓度的2%，且可能引发全身毒性[7] - 直接脑室注射存在需多次治疗或引发免疫反应的风险[8] 现有技术局限性 - 神经干细胞移植作为递送载体存在致瘤风险[9] - 腺相关病毒(AAV)基因疗法可能产生神经毒性[8] - 小胶质细胞因其天然驻留特性成为潜在替代方案[10] 创新性解决方案 - 研究利用CRISPR编辑人类iPSC来源小胶质细胞(iMG)实现全脑范围蛋白递送[4][12] - iMG可响应病理变化分泌治疗性蛋白，无致瘤证据[12][16] - 技术平台已成功应用于阿尔茨海默病模型，降低Aβ斑块负荷达海马下托区[14] 治疗潜力验证 - 在AD模型中iMG递送脑啡肽酶可同时减轻炎症和神经突萎缩[14][16] - 技术对乳腺癌脑转移和多发性硬化症显示多样化转录反应[15] - 通过CSF1R抑制剂增强植入可提高全脑治疗效果[14] 技术突破点 - 首次实现病理反应性启动子(CD9)控制的治疗蛋白递送系统[14] - 突破传统递送方式的空间限制，实现CNS-wide覆盖[4][18] - 单次植入即可产生持续治疗效果，优于需重复给药的传统方式[14][16]