技术突破 - 宾夕法尼亚大学团队开发了体内原位生成CAR-T细胞的新技术(in vivo CAR-T)，通过注射脂质纳米颗粒(LNP)递送mRNA，在体内重编程T细胞以治疗心脏纤维化疾病，该方法类似mRNA疫苗，仅需简单注射即可生成CAR-T细胞，有望解决当前CAR-T疗法工艺复杂、周期长、价格高昂等难题[2] - 该技术已应用于癌症、自身免疫疾病及纤维化疾病治疗，相关公司Capstan Therapeutics获得3.4亿美元融资，创始团队包括CAR-T先驱Carl June、mRNA技术奠基人Drew Weissman及in vivo CAR-T发明人Jonathan Epstein[2] 临床进展 - Capstan公司CAR-T疗法CPTX2309(anti-CD19 in vivo CAR-T)于2025年6月11日启动1期临床试验，用于治疗B细胞介导的自身免疫疾病[3] - 临床前实验显示，在啮齿类动物模型(人源化小鼠)和非人灵长类模型(食蟹猴)中，靶向脂质纳米颗粒(tLNP)成功将CAR mRNA靶向递送至CD8+ T细胞，展现出对癌症和自身免疫疾病的良好治疗前景和安全性[3] 行业现状 - 自2017年以来美国FDA已批准6款用于治疗B细胞恶性肿瘤的CAR-T细胞疗法，全球还有数百种CAR-T及CAR-NK产品在临床试验中[4] - 当前CAR-T疗法存在生产制造挑战(成本、时间、规模)、地域限制、专业治疗中心数量有限、需淋巴细胞清除化疗及病毒载体安全性问题等限制因素[4] - CAR-T疗法在治疗B细胞介导的自身免疫疾病方面显示巨大潜力，已在系统性红斑狼疮、肌炎等疾病中展现显著临床益处[5] 技术优化 - 开发新型可电离脂质L828并优化LNP配方，显著降低肝脏积累，通过偶联anti-CD5抗体实现对脾脏免疫细胞的特异性靶向[7] - 为特异性靶向CD8+ T细胞，将anti-CD8抗体与L829-LNP偶联，在人源化小鼠模型中显示优先改造CD8+ T细胞，并表现出抗原特异性细胞毒性、增殖和细胞因子产生[9] - 对anti-CD19 CAR mRNA的非编码区(UTR)和密码子进行优化，设计出CAR2序列，具有更高表达水平和肿瘤细胞杀伤效果[9] 治疗效果 - 在人源化小鼠模型中，静脉注射CD8-L829-tLNP-CD19后1小时脾脏B细胞开始减少，3小时后几乎完全清除，每3天注射一次共3次可维持14天的B细胞耗竭[10] - 在人源化白血病异种移植小鼠模型中，30微克剂量CD8-L829-tLNP-CD19在首次注射后2天内使4/5小鼠几乎完全清除肿瘤，第2次注射后3天内所有小鼠肿瘤完全清除[12] - 在食蟹猴模型中，CD8-L829-tLNP-CD20治疗耐受性良好，观察到血液和组织中B细胞的深度短暂性耗竭，记忆B细胞几乎完全清除，重新出现的B细胞主要表现为幼稚细胞，提示免疫系统重置[16] 治疗方案 - 在食蟹猴实验中，三剂注射方案在1.5毫克/千克体重剂量组出现1例免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征[16] - 两剂方案效果相当，表现出更好的安全性和耐受性，避免了第三剂注射后的IL-6水平升高等潜在风险[18]