铜死亡机制 - 铜死亡是一种新型程序性细胞死亡方式，与细胞内铜离子稳态失衡及蛋白质脂酰化过程异常调控密切相关 [1] - 铜离子过载可导致线粒体三羧酸循环关键酶（如DLAT）的脂酰化修饰紊乱，引发线粒体功能障碍和蛋白质毒性应激 [1] - 铜死亡疗法具有癌症治疗潜力，但需克服癌细胞对铜积累的抵抗机制并避免全身毒性 [2] 铜死亡疗法研究 - 天津大学张育淼教授团队开发了基于点击化学的共价有机框架，可引发细胞内铜积累级联反应，抑制肿瘤细胞生长 [3][4] - 研究团队开发了铜死亡疗法纳米系统P1+P2@COF@F127-D，利用内源性铜通过级联富集实现铜死亡癌症治疗 [6] - 该系统通过引入铜输出抑制剂DC_AC50，使癌细胞内亚铜离子水平持续升高，阻断铜的主要储存和运输途径 [6] 纳米系统工作机制 - 纳米颗粒被癌细胞摄取后释放DC_AC50和前药，抑制ATOX1和CCS蛋白与亚铜离子的相互作用，导致游离Cu+积累 [7] - 游离Cu+触发P1和P2的CuAAC偶联反应，促进GLS1抑制剂C147原位合成，抑制细胞内谷胱甘肽水平 [7] - 形成"Cu+增加-GLS1抑制剂生成增加-GSH减少-Cu+增加"的自我强化反馈回路，增强抗癌效果 [7] 研究亮点 - 利用细胞内源性亚铜离子触发铜死亡 [11] - 在癌细胞中特异性触发点击化学以增强铜死亡 [11] - 设计了铜-谷胱甘肽级联反应，放大细胞内铜死亡效应 [11] - 无需外源铜，利用内源性铜引发铜-谷胱甘肽介导的细胞内级联反应 [10]