阿尔茨海默病现状与挑战 - 全球有超过5000万阿尔茨海默病或相关痴呆症患者，预计2050年患者数量将增加两倍 [3] - 每年全球在阿尔茨海默病上的花费超过1万亿美元，是全球花费最高的健康问题之一 [3] - 目前尚无有效逆转疾病进程的治疗方法，药物研发失败率高达98% [2][6] - 现有治疗选择大多局限于缓解症状，最近获批的抗体药物对疾病进展效果有限 [6] 疾病病理机制 - 阿尔茨海默病最显著的病理特征是β淀粉样蛋白斑块和tau神经原纤维缠结，但确切机制仍不清楚 [7] - 疾病具有病理异质性和遗传异质性，进一步增加了治疗难度 [7] - 除神经元外，神经胶质细胞功能障碍在疾病进展中同样发挥关键作用 [8] 最新研究成果 - 研究团队通过分析阿尔茨海默病患者大脑单细胞基因表达数据，生成了神经元和神经胶质细胞的基因表达特征 [9] - 利用"连接图谱"数据库筛选出86种能逆转一种细胞类型基因表达特征的药物，其中10种已获FDA批准 [11] - 通过分析140万65岁以上人群健康数据，进一步缩小候选药物范围至5种 [12][13] - 最终选择两种FDA批准抗癌药物来曲唑和伊立替康进行验证 [15] 药物验证结果 - 在同时存在Aβ蛋白和tau蛋白沉积的小鼠模型中，联合治疗显著改善了记忆能力并减少病理表现 [17] - 治疗成功逆转了小鼠模型中神经元和神经胶质细胞的基因表达特征 [17] - 联合疗法以细胞类型特异性方式逆转了阿尔茨海默病相关基因表达网络 [18] 研究意义与展望 - 提出基于人类数据和真实世界证据的细胞类型特异性、多靶点药物发现策略 [20] - 为基于患者特异性转录组与临床特征的精准医学奠定基础 [18] - 研究团队预测该联合疗法将很快推进到临床试验阶段 [19]