肿瘤相关成纤维细胞(CAF)的作用机制 - 肿瘤相关成纤维细胞(CAF)通过细胞外基质(ECM)重塑、旁分泌信号转导和免疫抑制支持肿瘤生长和转移 [2] - CAF通过直接抑制CD8+ T细胞或招募髓源性抑制细胞(MDSC)来抑制抗肿瘤免疫，从而限制免疫检查点阻断(ICB)的疗效 [2] - 目前缺乏靶向CAF的有效疗法 [3] NNMT在肿瘤微环境中的关键作用 - NNMT通过CAF招募MDSC进入肿瘤，促进免疫抑制性肿瘤微环境(TME)的形成 [4] - NNMT在所有CAF亚型中均有表达，其诱导的H3K27me3低甲基化促使CAF分泌补体，进而招募MDSC [7] - NNMT是肿瘤微环境中免疫抑制性的关键调控因子 [11] NNMT抑制剂的开发与应用 - 研究团队开发了强效且特异性的NNMT抑制剂(NNMTi) [4] - 在免疫功能正常的小鼠中敲除Nnmt基因可增强CD8+ T细胞活化，抑制卵巢癌、乳腺癌及结肠癌模型中的肿瘤生长 [9] - NNMTi在多种小鼠肿瘤模型中减轻了肿瘤负荷和转移，并恢复免疫检查点阻断疗法的抗肿瘤效果 [9] - NNMT抑制剂是提高癌症免疫治疗效果的有前景的新靶点 [11]