胰腺导管腺癌治疗现状 - 晚期胰腺导管腺癌患者中位生存期不足一年[3] CAR-T细胞疗法临床试验结果 - 抗MSLN CAR-T细胞疗法在晚期胰腺导管腺癌患者中耐受性良好但疗效不佳[4] - 1期临床试验分三组每组3名患者通过不同途径输入CAR-T细胞[8] - 患者中位总生存期为6.7周 中位无进展生存期为3.9周[8] - 所有患者在转入长期随访前均已死亡[8] CAR-T细胞疗法耐药机制研究 - 单细胞基因组学显示输注后CAR-T细胞表达耗竭标志物ID3和SOX4[9] - 在异种移植小鼠模型中双敲除ID3和SOX4可延长无复发生存期[9] - 单独敲除ID3或SOX4可增强疗效但存在供体依赖性差异[9] 间皮素靶向治疗研究背景 - 间皮素在包括胰腺导管腺癌在内的多种癌症中过表达[6] - 既往研究显示mRNA电穿孔导入抗MSLN ScFv的T淋巴细胞治疗中5名患者有2名病情稳定[6] - 基于SS-1的CAR疗法研究显示15名患者中11名病情稳定包括5名PDAC患者中的2名[6] 研究方法与设计 - 使用全人源抗MSLN CAR构建体(huCART-meso)评估转移性PDAC患者[7] - 结合血液腹水及转移灶活检分析并采用体内小鼠模型和高通量基因组学实验[7]