研究背景与疾病负担 - 肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症 胰腺癌是生存率最低的癌症[3] - 约35%肺癌患者携带KRAS基因突变 超过90%胰腺癌患者携带KRAS基因突变[3] NSD2的生物学功能 - NSD2通过催化表观遗传修饰H3K36me2驱动肿瘤生长 特别是在KRAS突变难治性癌症中[3] - NSD2作为多种恶性肿瘤中致癌信号转导的共同下游效应因子[3] NSD2抑制剂机制研究 - NSD2抑制剂以纳摩尔级IC50高效抑制NSD2活性 对相关甲基转移酶具有高选择性[7] - 结构分析显示NSD2i通过竞争性结合S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和双通道阻塞机制实现特异性抑制[7] - 持续暴露NSD2i可逆转病理性的H3K36me2驱动染色质可塑性 重建H3K27me3标记基因组区域沉默状态[7] 临床前研究结果 - NSD2i显著降低胰腺癌和肺癌细胞存活率 抑制患者来源异种移植(PDX)肿瘤模型生长[7] - NSD2i在晚期自发性KRAS G12C驱动小鼠模型中延长生存期效果与Sotorasib相当[8] - NSD2i与Sotorasib联合使用产生协同作用 实现肿瘤广泛消退甚至清除[8] - 联合治疗效果比单药治疗好数倍 显著延长生存期[8] 治疗策略与临床意义 - 靶向NSD2-H3K36me2信号轴成为难治性癌症有效治疗策略[9] - 研究为NSD2抑制剂与KRAS抑制剂联合疗法的临床评估提供理论支持[4][9]