轴突退行机制研究 - 轴突退行是神经系统疾病常见病理变化 表现为轴突肿胀、碎裂和萎缩 与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病密切相关 [2] - SARM1是轴突退行的关键执行者 通过TIR结构域的NAD酶活性导致NAD⁺耗竭发挥作用 正常情况下处于自抑制状态 轴突损伤时被激活 [2] SARM1激活机制 - NMN作为NAD⁺前体启动SARM1碱基交换活性 促使ADP-核糖与化合物形成共价加合物 [5] - ADP-核糖偶联物作为分子胶促进超螺旋SARM1细丝组装 使TIR结构域呈现活性构象 [5] - 细丝达到溶解度极限后凝聚成具有完整酶活性的稳定相分离组装体 [5] 抑制剂研究发现 - 靶向SARM1 TIR结构域的临床阶段抑制剂意外形成类似加合物 反而促进其活化 [6] - 该发现揭示将SARM1激活限制在受损轴突空间范围的分子机制 为开发神经保护策略提供新指导 [7]