急性髓系白血病（AML）治疗现状与挑战 - 急性髓系白血病（AML）是一种异质性恶性肿瘤，患者预后不良，5年生存率仅为30%-35% [2] - 当前AML一线治疗药物（如阿糖胞苷、柔红霉素、伊达比星）存在非选择性细胞毒性，导致严重不良反应和频繁复发 [2] - FLT3基因突变是AML中的关键癌基因，会促进白血病发生和疾病进展，并预示不良治疗结局 [2] FLT3作为治疗靶点的潜力与现有疗法 - FLT3在70%-100%的AML患者细胞表面表达，是一个极具吸引力的治疗靶点 [3] - 已有靶向FLT3酪氨酸激酶的小分子抑制剂被研发并用于临床治疗携带FLT3突变的AML患者 [2] - Gemtuzumab ozogamicin（GO）是首个获批用于CD33阳性AML治疗的抗体药物偶联物（ADC） [2] - 鉴于FLT3的高表达，已开发出多款靶向FLT3的治疗性抗体和ADC候选药物，部分在临床前和临床试验中显示出良好活性 [3] 新型FLT3靶向药物偶联物FL-Fc-DM1的研究突破 - 中山大学研究团队开发了一种基于FLT3配体（FLT3L）的药物偶联物——FL-Fc-DM1 [4] - FL-Fc-DM1将FLT3配体（FL）-Fc与强效微管组装抑制剂DM1相连接，形成FLT3靶向偶联物 [6] - 该药物在体外（in vitro）、离体（ex vivo）以及细胞系和患者来源的异种移植模型中均表现出强大的抗白血病活性 [6] - FL-Fc-DM1能有效靶向阿糖胞苷耐药的AML细胞，促进细胞周期进入并诱导细胞凋亡 [6] - 该药物能显著降低功能性白血病干细胞的频率，这一点通过限制稀释移植实验得到证实 [6] - 其治疗效果可通过BH3模拟物进一步增强 [6] - 在人源化小鼠模型中的毒性评估显示，FL-Fc-DM1在治疗剂量下对正常的人类造血功能影响有限 [6] FL-Fc-DM1的作用机制与优势 - FL-Fc-DM1通过FLT3介导的内吞作用将细胞毒性药物DM1递送至急性髓系白血病细胞中 [7] - FL-Fc-DM1利用“触发杀伤”效应来靶向阿糖胞苷耐药的急性髓系白血病细胞和白血病干细胞 [7] - 该药物是治疗AML的一个很有前景的候选药物，甚至对细胞周期停滞或缓慢循环的化疗耐药的AML细胞也有效 [6]