基因治疗在遗传性耳聋领域的突破性进展 - 针对OTOF基因突变所致常染色体隐性耳聋9型（DFNB9）的基因治疗取得突破性成果，标志着遗传性听力损失治疗进入新时代[8] 全球已有8项DFNB9的AAV基因治疗临床试验在8个国家的51个中心注册[8] 其中5项临床试验已报道通过双AAV递送策略成功恢复受试者听力[5] 临床试验进展与关键药物 - 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院于2022年12月完成全球首例遗传性耳聋基因治疗（药物RRG-003），成为该领域首次临床实践[5][13] 随后在2023-2025年期间，全球另有7项针对OTOF基因突变的基因治疗临床试验注册[5] - 关键候选药物包括RRG-003（中国）、OTOV101N+OTOV101C（中国）、DB-OTO（美国等）、AK-OTOF（美国等）和SENS-501（澳大利亚、法国）[33] RRG-003治疗的首例患者在治疗后听力得到恢复，成果于2023年10月在欧洲基因与细胞治疗学会年会报告[13] 治疗策略与技术路径 - 基因治疗策略主要包括基因替代与基因编辑两大方向[18] 针对DFNB9，可采用双AAV载体递送外源OTOF基因实现替代治疗，或在核酸/蛋白水平采用重组策略[18][19] 目前已启动的临床试验多采用hybrid-AK或hybrid-AP策略[19] - RNA碱基编辑和DNA碱基编辑技术已用于治疗OTOF点突变致聋小鼠，使听觉功能恢复至野生型水平并维持长期疗效（RNA编辑维持至少7个月，DNA编辑超过1.5年）[20] 内耳递送技术与临床转化 - 内耳递送路径包括圆窗膜注射、镫骨底板/卵圆窗注射、半规管注射等[25] 临床手术入路主要采用外耳道入路和乳突面隐窝入路[30] 外耳道入路组织损伤最小，可缩短手术时间，已在耳内镜辅助下进行[30] - 人内耳迷路液总体积约为192.5-204.5 μL（内淋巴34.0-38.1 μL，外淋巴158.5-166.4 μL），耳蜗液体容量为51.4 μL[26] 当前临床试验单耳给药体积分别为30 μL、30-40 μL、50 μL及240 μL[26] 治疗效果与安全性评估 - 临床试验结果显示患者听力均获改善，多数患者在1个月内出现听觉改善[48] RRG-003治疗的11例患者中，单侧受试者5/6在26周时0.5-4 kHz平均ABR阈达到38-55 dB HL，双侧患者13周时ABR阈改善至58-88 dB HL[48] - 5项临床试验均未观察到剂量限制性毒性或药物相关严重不良事件[44] RRG-003报告11例共84个不良事件，其中82个为1-2级；OTOV101N+OTOV101C报告10例162个AE，均为1-2级[44] 整体显示内耳局部AAV递送治疗体系安全性良好[44] 患者筛选与疗效评估标准 - 入组标准为携带OTOF双等位基因致病性突变的重度至全聋患者[38] 各研究在年龄限制上有所调整，如RRG-003从初始1-18岁调整为≥6月龄，OTOV101N+OTOV101C从≥3岁调整至≥1岁[38] - 疗效评估采用客观听力检测（如ABR、ASSR）和主观评估工具（如IT-MAIS、MAIS、CAP等）[47][49] 5例单侧与5例双侧患者通过IT-MAIS或MAIS评估，均观察到听觉与言语感知的显著改善[49] 市场潜力与疾病负担 - 先天性耳聋患者约2600万，其中高达60%与遗传因素相关[10] 超过200个基因与遗传性听力损失相关，但目前尚无临床获批治疗药物[10] OTOF基因突变引发的DFNB9占婴幼儿听神经病病因的41%，占HHL的2-8%[10] - DFNB9是唯一进入临床试验阶段的HHL类型，其成功为其他类型HHL的基因治疗药物开发提供了可复制的路线蓝图[10][57]