研究背景与现有疗法局限 - 阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症类型，绝大多数研究集中于β-淀粉样蛋白（Aβ）积累和tau蛋白缠结，但仅这两种蛋白质的堆积不能完全解释疾病[2] - 绝大多数针对Aβ和tau蛋白的实验性药物均已失败，极少数获批药物也只能带来有限益处且副作用明显[2] - 家族遗传性阿尔茨海默病仅占病例总数的1%-5%，绝大多数为散发性阿尔茨海默病，其发病病因仍不清楚[5] 研究核心发现与创新点 - 研究提供了对AD患者大脑细胞相互作用的最全面视角，揭示神经元与神经胶质细胞（星形胶质细胞和小胶质细胞）之间的信息交流中断与AD发展密切相关[3] - 研究绘制了蛋白质网络，并发现一种名为AHNAK的蛋白质是其中的关键驱动蛋白[3] - 多尺度蛋白质网络分析揭示了一个AD相关子网络，该网络捕捉了神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞之间的相互作用[7] - 在AD的蛋白质组网络中，胶质细胞与神经元之间的信息交流处于核心地位，AD中胶质细胞变得过度活跃，神经元功能减弱，炎症水平上升[8] - 研究确定了300多个“关键驱动蛋白”（KDP），这些蛋白在引发或加速AD方面发挥重要作用，其中大部分之前很少在AD背景下被研究[8] 关键靶点AHNAK的验证 - 主要存在于星形胶质细胞中的蛋白质AHNAK是排名靠前的关键驱动蛋白之一，随着AD发展，AHNAK水平会上升，并与大脑中Aβ和tau蛋白等毒性蛋白的高水平相关[8] - 使用人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的星形胶质细胞与AD小鼠神经元共培养的实验显示，降低AHNAK水平会导致tau蛋白水平下降并改善神经元功能[9] 研究方法与数据规模 - 研究团队对198例死后的AD患者、轻度认知障碍（MCI）患者以及正常对照（NL）的大脑海马旁回（PHG）进行了深度蛋白质组学分析[6] - 研究结合了蛋白质共表达和贝叶斯因果网络方法，对匹配的遗传学、蛋白质组学、临床和病理数据进行了多尺度蛋白质网络分析[7] - 研究结果通过迄今为止最大的AD单细胞核RNA测序（snRNA-seq）数据集进行了验证[7] 其他影响因素与总体意义 - 研究发现不同生物学因素（如性别和遗传背景）可能影响蛋白质网络的表现，例如携带APOE4基因的人与未携带者相比，其蛋白质网络紊乱模式明显不同[11] - 这项对失调蛋白质调控网络和关键驱动蛋白的系统性识别，揭示了AD的新型致病机制，为理解和治疗AD提供了更广泛的框架[11]