技术背景与核心优势 - 表观遗传编辑作为基因治疗新策略，通过添加或移除表观遗传化学修饰来精准调控基因表达，无需改变DNA序列，为治疗安全性提供新思路[3] - 与传统基因编辑技术（如CRISPR/Cas9、碱基编辑）依赖DNA断裂或碱基转换相比，表观遗传编辑是基因表达的“调控开关”，只改变基因修饰而不改变基因序列[3] - 已有研究利用锌指蛋白和dCas9的表观遗传编辑疗法，在小鼠和非人灵长类体内成功抑制PCSK9表达，有效降低血液中的“坏胆固醇”（LDL-C）水平[4] 技术挑战与研究突破 - 表观遗传编辑技术核心挑战在于维持调控效果的长期稳定性，因表观遗传修饰具有动态可逆特性，在细胞分裂过程中可能被稀释或重置[4] - 研究团队通过对表观编辑工具的元件与结构进行系统性优化，开发出新型编辑器EpiReg-T，其基于TALE蛋白，为单组分编辑器，结构更简单且递送效率更高[6] - 在非人灵长类动物模型中，EpiReg-T单次静脉给药即可实现对PCSK9和“坏胆固醇”的持续深度抑制，疗效已稳定维持超过一年且未见反弹[6][10] 编辑器性能与筛选比较 - 研究团队通过脂质纳米颗粒（LNP）将编码编辑器的mRNA递送至肝脏，系统性筛选出两个优胜版本：基于dCas9的EpiReg-C和基于TALE的EpiReg-T[7] - 特定元件（如人源DNMT3L、ZIM3 KRAB结构域）的引入能显著提升编辑器效率[7] - 与先前报道的基于锌指蛋白的表观编辑器及碱基编辑器ABE8.8相比，EpiReg-C和EpiReg-T均展现出显著的效率优势[7] - 在多种模型对比中，EpiReg-T展现出更强的剂量敏感性，即在更低剂量下就能达到强大的抑制效果，这一特性在非人灵长类动物中得到验证[8] 长期疗效与安全性验证 - 小鼠2/3肝切实验表明，即使在肝细胞快速再生后，PCSK9的抑制水平依然稳定，证明基因沉默效果能在细胞更新换代中稳定维持[10] - 表观抑制具有“可逆性”关键安全特性，在实现PCSK9深度抑制后，注射表观激活工具可让其表达水平恢复至初始状态[10] - 在非人灵长类动物实验中，高剂量（2.25mg/kg）的EpiReg-T单次给药实现约90%的PCSK9抑制和约60%的“坏胆固醇”降低，药效在长达343天跟踪中保持稳定[10] - 较低剂量下重复给药测试未引起严重肝损伤，肝功能指标短暂波动在7天内恢复正常，安全性良好[10] 作用机制与靶向精确性 - 长效沉默的分子机制在于EpiReg-T在靶基因调控区域同时建立两种抑制性“标记”——DNA甲基化和组蛋白H3K27e3修饰，而多种促进基因转录的激活型修饰（H3K4me3、H3K9ac和H3K27ac）显著下调[11] - 全基因组范围及潜在脱靶位点测序分析证实，EpiReg-T即使在饱和剂量下也未引发显著脱靶效应，展现高度靶向精确性[11] - 研究阐明了DNA甲基化与组蛋白修饰协同作用的长效抑制机制，深化了对表观遗传分子机制的理解[6][11]