新型抗肥胖药物研发趋势 - 基于肠促胰岛素的新型药物如司美格鲁肽等单重激动剂和替尔泊肽等双重激动剂正成为治疗肥胖和2型糖尿病的有效手段 [4] - 数十亿美元的投资正加速推动更有效、副作用更少的新型抗肥胖药物的研发 [4] - 研究焦点已从单重、双重激动剂扩展到创新的五重激动剂 [4] 五重激动剂的机制与设计 - 新型五重激动剂结合了GLP-1受体激动剂、GIP受体激动剂以及能同时激活PPAR-α、PPAR-δ、PPAR-γ三种受体的拉尼非普诺分子 [6] - 该设计旨在将GLP-1R:GIPR共激动的减重降糖效果与PPAR激动带来的胰岛素敏感性提升及抗脂血症作用相结合 [6] - 关键特性是拉尼非普诺的靶向递送仅限于表达GIP或GLP-1受体的细胞，确保精确作用 [7] PPAR受体的代谢调控作用 - PPAR-γ主要调控脂肪组织分化和脂质存储，提高全身胰岛素敏感性 [7] - PPAR-α广泛存在于肝脏、心脏和肌肉，促进脂肪酸氧化，减少循环中的甘油三酯 [7] - PPAR-δ广泛存在于各类组织，促进脂肪酸利用和能量消耗，改善脂肪和葡萄糖代谢 [7] 五重激动剂的临床前效果 - 在饮食诱导的肥胖小鼠模型和遗传性肥胖及糖尿病模型中，五重激动剂相比GLP-1:GIP或司美格鲁肽治疗显示出更好的减重效果、减少食物摄入量以及改善高血糖水平 [8] - 增强的效果归因于大脑和脂肪组织中肠促胰岛素和PPAR通路的协同作用 [8] - GLP-1:GIP:全PPAR激动剂在减少体重和改善血糖控制方面明显优于单独使用GLP-1:GIP或全PPAR激动剂，或是它们的松散组合 [8] 药物安全性与研发进展 - 研究中选择的拉尼非普诺是一种全PPAR激动剂，目前正在进行III期临床试验，主要针对与代谢性疾病相关的脂肪肝，并已显示出良好的安全性 [7][8] - 基于II期临床试验结果，拉尼非普诺显示出相对良好的安全性 [8] - 更多关于该分子的研究数据将在不久后发布，但人类临床试验的开始日期尚未确定 [8]