研究核心发现 - 研究首次揭示裸鼹鼠cGAS蛋白上4个特定氨基酸突变（S463、E511、Y527、T530），使其从人类细胞中的DNA修复抑制因子转化为修复增强因子 [3] - 这种功能逆转增强了同源重组修复效率，从而发挥对抗细胞衰老、缓解器官退化、延长寿命和健康寿命的作用 [3][6] - 通过腺相关病毒将裸鼹鼠cGAS递送至老年小鼠体内，可减轻虚弱症状、减缓毛发变白、降低炎症指标并延长健康寿命 [7] 裸鼹鼠生物学特性 - 裸鼹鼠是一种寿命极长的啮齿类动物，寿命可达30-40年，是同体型啮齿动物寿命的10倍以上 [2] - 裸鼹鼠具有抵抗衰老相关疾病的强大能力，包括癌症、心血管疾病和神经退行性疾病 [2] 分子机制解析 - 裸鼹鼠cGAS的4个氨基酸改变通过调控其泛素化状态，延长其在DNA损伤后染色质上的保留时间 [6] - 这种延长存在促进了RAD50与FANCI之间的复合物形成，从而增强同源重组修复 [6] - 恢复这4个氨基酸改变则会消除这些保护作用 [6] 研究背景与意义 - 2018年研究发现人类细胞中cGAS通过抑制同源重组途径促进基因组不稳定 [4] - 该研究证实调控cGAS可作为一种延长寿命的新策略，未来或可通过小分子药物或基因编辑模拟裸鼹鼠cGAS突变 [3] - 2023年Nature研究首次证明裸鼹鼠的长寿与抗癌机制可被转化到其他短寿物种中 [10] 研究方法与验证 - 研究团队通过比较分子生物学分析揭示了cGAS功能逆转的机制 [9] - 突变裸鼹鼠cGAS的4个位点会导致其丧失促进修复能力，而将这4个位点引入人类cGAS可消除其对同源重组的抑制 [6] - 将裸鼹鼠cGAS引入老年小鼠验证了其缓解衰老的效果 [7]