2025年诺贝尔生理学或医学奖成果 - 2025年诺贝尔生理学或医学奖授予Mary Brunkow、Fred Ramsdell和坂口志文，表彰他们发现并定义调节性T细胞及其在防止自身免疫中的作用[2] - 该奖项开创了Treg细胞介导的外周免疫耐受新领域，Alexander Rudensky等科学家也对此领域有重要贡献[2] Treg细胞关键转录因子Foxp3的核心功能 - 转录因子Foxp3是Treg细胞的身份标志和关键调控因子，对其分化及抑制功能至关重要[6] - 在非自身免疫易感背景下，已分化的Treg细胞中Foxp3表达稳定，但新生成的Treg细胞可能失去Foxp3表达[6] - 在炎症环境中Treg细胞会上调Foxp3并增强功能，但在严重感染或自身免疫疾病中其表达和功能可能受损[6] Foxp3表达的情境依赖性新发现 - 研究发现Foxp3对Treg细胞的调控是情境依赖的：对新生成的Treg细胞绝对关键，但对成熟稳定的Treg细胞重要性下降[7] - 在压力环境下如严重炎症或肿瘤，Foxp3再次变得不可或缺[7] - 研究采用化学遗传学诱导蛋白降解技术，可精确快速降解Foxp3蛋白，比基因敲除方法更精准[7] Foxp3在Treg细胞不同阶段的具体作用 - Foxp3是Treg细胞的入职培训师，在新生成的Treg细胞中去除Foxp3将无法建立特有的基因表达程序和抑制功能[8] - 成熟Treg细胞具有惊人韧性，在稳定状态下即使失去Foxp3，其基因表达和抑制功能也只发生微小变化[8] - Treg细胞的免疫抑制功能在完全成熟后变得不依赖Foxp3持续维持，Foxp3作用更像是启动而非一直按住开关[9] 压力环境下Foxp3的关键作用及治疗潜力 - 在严重炎症环境中，成熟Treg细胞失去Foxp3后基因表达谱和细胞适应性会受到严重破坏[9] - 肿瘤内部的Treg细胞对Foxp3降解特别敏感，去除Foxp3会显著削弱其抑制功能并导致肿瘤缩小[9] - 最关键的是，靶向肿瘤内Treg细胞的Foxp3并未引起严重的自身免疫副作用[9] 研究成果的总体意义与应用前景 - 研究极大深化了对免疫调控的理解，表明Foxp3作用随Treg细胞生命阶段和外界免疫环境动态变化[10] - 为理解自身免疫疾病和严重感染中Treg细胞失效提供了机制性解释[10] - 指出靶向Foxp3可作为癌症免疫治疗的极前景新策略，其情境依赖特性可能比广泛抑制免疫的方法更安全[10]