GLP-1受体激动剂在肥胖治疗领域的突破性进展 - FDA于2021年批准司美格鲁肽用于长期控制肥胖和超重成人患者体重，临床试验显示每周一次注射可使肥胖患者体重平均减少15% [6] - GLP-1受体激动剂凭借其在肥胖治疗领域的革命性影响，荣获《科学》杂志2023年度科学突破称号 [6] - GLP-1激素最初用于治疗2型糖尿病，通过刺激胰岛素分泌降低血糖水平，早期临床试验意外发现其体重减轻效果 [8] GLP-1与NMDA受体组合疗法的创新研究 - 丹麦哥本哈根大学团队在《自然》杂志发表研究，提出将GLP-1受体激动剂与靶向大脑NMDA受体的药物结合，实现双重减重效果 [8] - NMDA受体与神经递质谷氨酸结合后可调节突触可塑性，其拮抗剂已应用于阿尔茨海默病和耐药型抑郁症治疗 [9] - 动物实验发现NMDA受体拮抗剂（MK-801）可诱导小鼠产生厌食反应并减轻体重，但单独使用会导致高热、兴奋性运动等严重不良反应 [11] GLP-1–MK-801分子组合的临床前效果 - 研究团队通过化学偶联技术构建GLP-1–MK-801分子，精准靶向表达NMDA受体的神经元，且MK-801在进入神经元前保持失活状态 [11] - 在饮食诱导肥胖小鼠实验中，GLP-1–MK-801组食物摄入量显著低于其他组，14天内使小鼠体重减少23.2% [13] - GLP-1–MK-801的减重效果超过单纯热量限制，且能规避大脑因体重下降而降低代谢率的代偿机制 [13] - 安全性评估显示小鼠未出现严重不良反应，但需更长周期观察以全面评估长期表现和安全性 [14] GLP-1类减肥药物的研发管线概览 - 已获FDA批准的药物包括Eli Lilly的Mounjaro（Tirzepatide）、Novo Nordisk的Wegovy（Semaglutide）和Saxenda（Liraglutide） [15] - 多款药物处于3期临床阶段，如Boehringer Ingelheim的Survodutide、Eli Lilly的Orforalipron（口服）和Mazdutide [15] - 2期临床药物涵盖口服和皮下给药途径，包括Pfizer的Danuglipron（口服）、Structure Therapeutics的GSBR-1290（口服）等 [15] - 1期临床药物涉及多家公司，如AstraZeneca与Eccogene的ECC5004（口服）、Sciwind的XW-014（口服）等 [15]