GLP-1受体激动剂概述 - GLP-1受体激动剂通过模拟人体GLP-1激素作用，实现控制血糖和抑制食欲的双重效果[6] - 天然GLP-1在糖尿病患者和肥胖患者体内存在分泌量减少和作用较差的现象[6] - 药物通过促进胰岛素分泌、抑制升糖素分泌、延缓胃排空来调节血糖，并通过下丘脑产生饱腹感控制体重[6] 药物发展历程 - 最早上市的GLP-1受体激动剂为exenatide，源于希拉毒蜥唾液成分exendin-4，与人体GLP-1结构相似度53%，需每日注射两次[7] - 利拉鲁肽通过重组DNA技术制成，与人体GLP-1结构相似度达97%，每日注射一次[7] - 司美格鲁肽与天然GLP-1氨基酸序列同源性达94%，可实现每周注射一次[7][13] - 国内已上市产品包括exenatide、lixisenatide、利拉鲁肽、dulaglutide、司美格鲁肽等[7] 利拉鲁肽临床数据 - 在20周临床试验中，每日注射利拉鲁肽1.2mg、1.8mg、2.4mg、3.0mg组分别减重4.8kg、5.5kg、6.3kg、7.2kg，安慰剂组减重2.8kg[9] - 延长至52周时，利拉鲁肽3.0mg组比安慰剂组多减重5.8kg，比orlistat组多减重3.5kg[10] - 在SCALE研究中，56周时利拉鲁肽3.0mg组平均减重8.4kg，安慰剂组减重2.8kg；利拉鲁肽组63.2%患者减重≥5%，33.1%减重≥10%[11] - 利拉鲁肽于2014年获美国FDA批准3.0mg剂量用于减重，商品名Saxenda[12] 司美格鲁肽临床数据 - STEP 1研究显示司美格鲁肽组体重平均下降14.9%，超三分之一患者体重下降超20%，安慰剂组仅减重2.4%[15] - STEP 2研究中司美格鲁肽使2型糖尿病肥胖患者体重平均减少10.6%，安慰剂组为3.1%[15] - STEP 3研究中司美格鲁肽联合行为治疗实现16%体重减轻（约17kg），75.3%患者减重超10%，安慰剂组减重5.7%（约6kg）[15] - STEP 4研究中持续使用司美格鲁肽使体重减轻18.2%，平均减少17.8kg[16] - STEP 5研究108周数据显示司美格鲁肽结合生活方式干预使体重持续降低15.2%[16] - STEP 6研究针对东亚人群显示体重减轻超15%，腰围和内脏脂肪显著下降[16] - STEP 8研究显示司美格鲁肽疗效优于利拉鲁肽，38.5%患者减重超20%，55.6%减重超15%[16] - 司美格鲁肽于2021年6月获美国FDA批准每周一次2.4mg剂量用于长期控制肥胖，是2014年以来首款获批新药[17] 口服剂型进展 - 司美格鲁肽口服片在PIONEER全球III期研究中涵盖11,505名2型糖尿病患者，证实其降糖和减重效果[18] - PIONEER PLUS试验显示25mg和50mg口服司美格鲁肽在52周治疗中HbA1c降幅达1.9%和2.2%，14mg组为1.5%；体重减少7.0kg和9.2kg，14mg组减重4.5kg[20] - OASIS 4研究显示口服司美格鲁肽25mg组体重平均下降13.6%，安慰剂组为2.2%；若完成治疗，减重幅度可达16.6%[21]