研究背景与意义 - 去甲肾上腺素转运体在突触神经传递中起关键作用并与重度抑郁症和注意力缺陷/多动障碍有关但对其别构和构象选择性调控机制的理解仍有限[1] - 对去甲肾上腺素转运体调控机制的深入理解对于开发靶向治疗药物至关重要[1] 研究团队与发表 - 临港实验室蒋轶研究员团队联合中国科学院上海药物研究所徐华强研究员、杨德华研究员团队及临港实验室王震研究员团队于2025年10月24日在Cell期刊发表相关研究[1] - 研究论文题为Unveiling conformation-selectivity regulation of the norepinephrine transporter[1] 核心科学发现 - 研究鉴定了去甲肾上腺素转运体内向开放构象特异性变构位点并提出了抑制剂识别的新机制——“瓣膜模型”[1] - 通过冷冻电镜解析了人源去甲肾上腺素转运体与三种抑制剂（左米那普仑、维拉佐酮、伐诺司林）的复合物结构分辨率达244-252埃[3] - 三种复合物中去甲肾上腺素转运体均呈现内向开放构象并确定了一个此前未被定义的变构位点[3] - “瓣膜模型”指内向开放空腔中的两个关键苯丙氨酸残基F72和F329将空腔分隔为内室与外室两个非对称区域从而决定与不同抑制剂的结合特异性[3] 药物发现与应用 - 研究团队采用“干-湿”结合策略对包含超过52万种小分子的化合物库进行虚拟筛选发现具有强效抑制活性的小分子抑制剂[3] - 化合物F3288-0031在体外和体内实验中表现出去甲肾上腺素转运体抑制活性和抗抑郁样效果[2][3] - 该成果为开发靶向单胺转运体的抗抑郁等神经精神疾病药物提供了新思路和重要的结构基础[2][6]