文章核心观点 - 人工智能技术首次实现从第一性原理出发，从头设计出具有精确离子选择性的全新钙离子通道蛋白，标志着AI驱动的生物分子设计取得重大突破 [3][4] - 设计的钙离子通道在实验中展现出优异的钙离子选择性，其钙离子传输电流强度约为钠离子的5倍，且冷冻电镜结构显示与计算模型达到原子级精度吻合（RMSD ≈ 1 Å） [17] - 该研究为神经科学、心脏生物学等领域提供了新的研究工具，并有望推动对离子通道工作机制的深入理解及合成信号回路等应用 [21][22] 研究背景与挑战 - 钙离子是细胞信号转导的关键角色，驱动可兴奋细胞的电活动并调节肌肉收缩、心跳等多种生理过程 [2] - 传统离子通道研究方法难以真正重现离子选择性，而创造具有精准离子选择性的简单离子通道一直是一项重大挑战 [2][9] - 天然钙离子通道的改造版本较为脆弱且难以操作，限制了其作为研究工具的应用 [9] 研究方法与设计 - 研究团队使用自行开发的蛋白质设计AI算法RFdiffusion，从离子选择性过滤区这一关键结构入手进行构建 [13] - 针对离子通道在脂质膜中工作的特性，团队调整设计工具以生成能可靠折叠为功能性跨膜蛋白的结构和序列 [14] - 采用“由内而外”的策略，先构建选择性过滤区，再向外扩展支撑性蛋白质结构 [13] 实验验证与结果 - 在HEK293T细胞中筛选出具有二价离子通透性的候选通道，并在昆虫细胞中通过膜片钳电生理学进行功能验证 [17] - 多种设计的钙离子通道均实现预期钙离子选择性，钙离子传输电流强度为钠离子的5倍 [17] - 冷冻电镜结构解析显示功能性通道CalC6_3与计算设计模型高度吻合，达到原子级精度 [17] 相关研究进展 - 西湖大学卢培龙团队在2025年10月16日于Cell发表论文，首次实现电压门控阴离子通道的精确从头设计 [23] - 该人工通道的离子选择与电压响应机制均不同于天然通道，并在小鼠模型中证实可有效抑制神经元电活动 [23] - 此项成果表明AI驱动的跨膜蛋白设计已具备在活体动物中发挥生理作用的能力，向实际应用迈出关键一步 [23] 应用前景与启示 - 从头设计的合成离子通道可作为新型研究工具，应用于神经科学实验、心脏生物学模型及合成信号回路等领域 [22] - 该设计流程有望用于探索离子选择性的普遍物理原理，甚至创造自然界不存在的金属离子通道 [21] - 研究成果有助于深化对离子通道支持大脑信号转导、免疫细胞激活等复杂过程机制的理解 [21]